簡介
出血熱流行性出血熱又稱腎綜合徵出血熱，是由流行性出血熱病毒引起的自然疫源性疾病，流行廣，病情危急，病死率高，危害極大。世界上人類病毒性出血熱共有13種，根據該病腎臟有無損害，分為有腎損及無腎損兩大類。在中國主要為腎綜合徵出血熱（HFRS）。在病原體未解決前，在中國稱流行性出血熱(EHF)；在朝鮮稱朝鮮出血熱(KHF)；在俄羅斯稱出血性腎病腎炎(HNN)；由於特異性血清學診斷的確立及病原學的解決，1982年世界衛生組織統一定名為腎綜合徵出血熱。現中國仍沿用流行性出血熱的病名。本病是由病毒引起以鼠類為主要傳染源的自然疫源性疾病。是以發熱、出血傾向及腎臟損害為主要臨床特徵的急性病毒性傳染病。本病主要分布於歐亞大陸，但HFRS病毒的傳播幾乎遍及世界各大洲。在中國已有半個世紀的流行史，全國除青海、台灣省外均有疫情發生。
病原學
形態與結構
毒屬於絲狀病毒科(Filoviridae)。在自然狀態下，病毒呈多態性，有時呈分支或盤繞狀，盤繞成“U”或“6”形狀或環形。馬爾堡病毒為RNA病毒，直徑80nm，長度700～1400nm，表面有突起，有螺鏇形包膜。包膜內有一個管狀核心結構，為螺鏇狀核衣殼所圍繞。
分子生物學
病毒基因組為單股負鏈RNA，長約19kb，編碼7種病毒蛋白，包括N蛋白(nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35(VP35)、病毒蛋白30(VP30)、病毒蛋白24(VP24)、糖蛋白4(gp4)、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7(gp7)和次要成分病毒蛋白40(VP40)。
生物學特性
病毒對熱有中度抵抗力，56℃30分鐘不能完全滅活，但60℃1小時感染性喪失。在室溫及4℃存放35天其感染性基本不變，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、脂溶劑、β-丙內酯、次氯酸、酚類等均可滅活。
流行病學
出血熱傳染源
感染病毒的非人靈長類動物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長類動物(如綠猴) 將病毒傳染給人，然後再由病人傳染給其他健康人。傳染性極強，症狀越重的患者傳染性越強，潛伏期患者的傳染性弱。人不是病毒自然循環中的一部分，只是偶然被感染。
傳播途徑
(1)呼吸道傳播：鼠類攜帶病毒的排泄物如尿、糞、唾液等污染塵埃後形成的氣溶膠，能通過呼吸道而感染人體。
(2)消化道傳播：進食被鼠類攜帶病毒的排泄物所污染的食物，可經口腔或胃腸黏膜而感染。
(3)接觸傳播：被鼠咬傷或破傷口接觸病毒的鼠類血液和排泄物亦可導致感染。
(4)母嬰傳播：孕婦感染本病後，病毒可經胎盤感染胎兒。
(5)蟲媒傳播：有研究表明寄生於鼠類身上的革蟎等具有傳播作用。
發病機制
發病機制
出血熱馬爾堡病毒進入人體後，首先侵犯樹突狀細胞和巨噬細胞，爾後被帶至區域淋巴結，在淋巴系統內播散，並通過血行感染肝、脾和其他組織。本病的發病機制主要包含以下兩方面：
1. 病毒感染宿主細胞導致細胞的直接損傷：其機制是：病毒和細胞表面的凝集素結合，通過病毒蛋白的毒性作用導致細胞壞死。
2. 病毒和機體免疫系統相互作用導致細胞的間接損傷：其機制是：1病毒由入侵部位擴散至各系統，從而抑制機體固有免疫應答，包括樹突狀細胞和巨噬細胞對1型干擾素的應答；2 由於病毒感染，樹突狀細胞對T細胞的活化受到部分抑制，從而影響體液免疫反應； 3 在整個感染過程中產生大量淋巴細胞凋亡，導致免疫抑制； 4 受感染的巨噬細胞產生各種介質，並通過各種途徑導致嚴重病變，如細胞表面表達組織因子引發播散性血管內凝血；細胞因子和趨化因子的釋放導致血管功能失調、低血壓和多臟器功能衰竭等。
病理改變
除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴重，腦、心、脾次之。肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開時有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細胞。紅髓壞死並伴淋巴組織破壞，脾小體內淋巴細胞明顯減少。肝細胞變性和壞死，常見透明變性。庫普弗細胞 (枯否細胞) 腫脹凸出，充滿細胞殘渣和紅細胞，竇狀隙充滿細胞碎屑。門靜脈間隙內單核細胞蓄積，但在肝壞死達到高峰時，可見肝細胞再生現象。淋巴組織的單核細胞變形。除了局限的出血和小動脈內膜炎外，肺內損害較少。神經系統的病變主要散布在腦神經膠質的各種成分，包括星狀細胞、小神經膠質細胞和少突膠質神經細胞等。神經膠質的損害有兩種，一是增生性，表現為膠質結節和玫瑰花狀形成。二是變性，表現為核固縮和核破裂。腦實質中可見多處出血。此外，還普遍存在腦水腫。
臨床表現
出血熱早期症狀主要是發熱、頭痛、腰痛、咽痛、咳嗽、流涕等，極易與感冒混淆，造成誤診而延誤病情；不少患者由於出現發熱、頭痛、尿少、水腫等症狀而被誤診為急性
出血熱潛伏期
一般為3～9天，長的可超過2周。
發熱及毒血症症狀
起病急，發熱，多於發病數小時後體溫迅速上升至40℃以上，為稽留熱或弛張熱，伴有畏寒、出汗，持續3～4天后體溫下降，在第12～14天再次上升。伴乏力、全身肌肉酸痛、劇烈頭痛及表情淡漠等毒血症症狀。
消化系統表現
發病後第2～3天即可有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道症狀，嚴重者可因連續水樣便引起脫水。症狀可持續1周。可有肝功能異常及胰腺炎等。
出血
發病後第4 天開始有程度不等的出血，表現為皮膚、黏膜出血、鼻、牙齦出血、嘔血、便血、血尿、陰道出血，甚至多臟器出血。嚴重者可發生彌散性血管內凝血及失血性休克。嚴重出血是本病最主要的死因。
其他
皮膚充血性皮疹是本病特異的臨床表現，在發病後第5～7 天開始出現紅色丘疹，從面部和臀部擴散到四肢和軀幹，1 天后發展為融合性斑丘疹，不癢，到第12 天消退。可有淺表淋巴結腫大、咽痛、咳嗽、胸痛；心律失常甚至心力衰竭；少尿、無尿及腎功能衰竭；譫妄、昏迷等神經系統表現。亦有發生睪丸炎的報導。
臨床表現為多系統損害，病情嚴重。病程為14～16天。多於發病後第6～9 天死亡。
診斷方法
流行病學資料
近期有疫區逗留史，與感染者或感染動物的接觸史。
臨床表現
起病急、發熱、肌肉酸痛、頭痛、咳嗽、胸痛、嘔吐、腹痛、腹瀉，皮下和結膜有出血點及其他部位出血表現，在軀幹和肩部出現紫紅色的斑丘疹，少尿、無尿，譫妄、昏迷等。
實驗室檢查
1、一般實驗室檢查：發病早期即可檢測到蛋白尿，轉氨酶升高。血白細胞總數及淋巴細胞減少，中性粒細胞增多，血小板顯著減少。
2、抗原檢測：酶聯免疫吸附試驗 (ELISA) 檢測血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml)，可用於早期診斷。 取皮膚組織活檢，套用免疫組化法檢測馬爾堡病毒抗原。
3、血清學檢測：套用間接免疫螢光試驗 (IFA)、ELISA等檢測抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發病後第7 天出現，持續2～3月，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復期雙份血清IgG抗體，滴度增高4倍以上者也可診斷。
4、核酸檢測[LD1] ：逆轉錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實時逆轉錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測血清中病毒RNA，可用於早期診斷。
5、病毒分離：接種病人的血液、咽分泌物或尿液等於Vero細胞，進行病毒分離和鑑定，陽性者可以診斷。但必須注意，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級實驗室中進行。
診斷標準
本病的診斷依據流行病學史、臨床表現和實驗室檢查。確診依靠抗原檢測、病毒分離和病毒核酸檢測等。對來自馬爾堡出血熱疫區或接觸過新輸入的非洲非人靈長類動物的人員，急驟起病，發熱，有全身肌肉疼痛、頭痛、乏力等全身中毒症狀及出血症狀，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者，應高度懷疑為馬爾堡出血熱。如發現馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽性，病毒RNA陽性，以及從病人的標本中分離出病毒，即可診斷為馬爾堡出血熱。
鑑別診斷
1、其他病毒性出血熱：1伊波拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源、傳播途徑、疫區分布等多方面極其相似，通常無融合性皮疹，可通過病原學和血清學檢測相鑑別。2 腎綜合徵出血熱：有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現。可通過病原學和血清學檢測相鑑別。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病，主要分布於有硬蜱活動的荒漠和牧場。發病有明顯季節性，每年4～5月為流行高峰，患者有蜱叮咬史。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史，臨床表現與馬爾堡出血熱相似，可通過病原學和血清學檢測相鑑別。
2、拉沙熱：一般起病隱匿，主要症狀為全身不適、發熱、頭痛、咽喉痛、咳嗽、噁心、嘔吐、腹瀉、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細胞減少，後期中性粒細胞增多；可通過病原學和血清學檢測與馬爾堡出血熱鑑別。
3、瘧疾：典型症狀為間歇性寒戰、高熱，繼之大汗後緩解，血塗片可找到寄生蟲，套用抗瘧藥治療有效。
4、細菌感染：血常規檢查通常表現為白細胞升高，血培養可幫助診斷，抗生素治療有效。
由於馬爾堡出血熱在發病早期症狀無特異性，因此，應在發病早期進行抗原檢測、病毒分離、核酸檢測和血清學試驗，以便儘快作出正確診斷。
治療方法
目前尚無特效治療藥物。現有抗病毒藥物的療效有待進一步證實。
一般支持治療
應臥床休息，就地隔離治療。給高熱量、適量維生素流食或半流食。
液體療法
補充足夠的液體和電解質，補液應以等滲液和鹽液為主，常用的有平衡鹽液和葡萄糖鹽水等。以保持水、電解質和酸鹼平衡。
恢復期病人血清治療
如給早期病人注射恢復期患者的血清，可能有效。
對症和併發症治療
有明顯出血者應輸新鮮血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板數明顯減少者，應輸血小板；對合併有彌散性血管內凝血者，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者套用強心藥物；腎性少尿者，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，套用利尿劑，保持電解質和酸鹼平衡，必要時採取透析療法；肝功能受損者可給予保肝治療。重症病人可酌情套用抗生素預防感染。
預防辦法
出血熱目前尚無有效的疫苗。主要預防措施是切斷傳播途徑、保護易感人群。由於中國至今尚未發現本病，因此，關鍵是加強國境衛生檢疫和監測，防止本病傳入我國。
一、 依照《中華人民共和國國境衛生檢疫法》和《中華人民共和國檢疫條例實施細則》所規定的各項辦法實施國境衛生檢疫。特別是對從疫區輸入的非人靈長類動物要嚴格檢疫。
二、 儘量不要前往疫區，不要接觸可疑的感染動物和感染者。如確需前往疫區或接觸感染動物和感染者，應配備有效的個人防護設施，並接受防護知識培訓。
三、 離開疫區者在21天之內，一旦出現發熱，應該立即就醫，並務必告訴醫生近期的疫區逗留史。
四、 對來自疫區的人員實施相應的檢疫措施。對有明確暴露史的旅行者應按接觸者對待，實施21天的醫學觀察，進行留驗處理，每日監測體溫。有疑似病例，必須立即報告當地疾病預防控制中心，並在專業傳染病治療機構進行嚴格的隔離治療。
五、 對可疑污染場所，包括可疑的人為污染場所，要進行噴灑、噴霧或熏蒸消毒處理。常見消毒劑有過氧乙酸、福馬林、次氯酸等。紫外線照射可作空氣消毒。
六、 凡接觸感染動物和感染者的醫務工作者及疫區工作人員，必須穿戴全套防護服進行操作。對所有的感染動物和感染者的嘔吐物、排泄物及屍體等要進行嚴格徹底的終末消毒。
七、 所有涉及活病毒的操作必須在BSL4級實驗室中進行。
