阿根廷出血熱症狀體徵
疾病表現血象：白細胞和血小板減少，熱退後漸恢復。可有蛋白尿及管型而血沉正常。第2病周：70%～80%病人上述症狀和體徵減輕，但乏力、脫髮及記憶力減退需經1～3個月恢復期，不留後遺症。20%～30%病人在8～12病日出現胃、腸、鼻、齒齦、子宮等嚴重出血或神經系統損害(意識障礙、共濟失調、興奮和震顫，甚至譫妄、抽搐、昏迷)，也可同時出現，導致死亡。此期常合併肺炎、尿道炎、敗血症，甚至氣性壞疽，但白細胞增高不明顯，易被延誤診斷。
疾病病因
阿根廷出血熱病態阿根廷出血熱病毒為單股負鏈RNA病毒，形態呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突。平均直徑為120nm，其基因RNA可分為大、中、小三個片段，即L、M和S。分子量分別為2.7×106，1.2×106和0.6×106。指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個片段都是獨特的，不同病毒株有差異，其中S基因含1696個核苷酸，編碼核殼蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616個核苷酸，編碼包膜糖蛋白，可分為G1和G2。1基因編碼聚合酶，含6533個核苷酸。核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結構蛋白之一，它包裹著病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白構成病毒的包膜。
分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%，胺基酸的同源性為96.83%。漢城病毒R22、HB55株與代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%，胺基酸的同源性分別為98.9%和99.4%。近年來我國發現HTNV至少有八個亞型，SEOV有六個亞型。甚至還發現新的基因型病毒，這可能與漢坦病毒間基因重排有關。實驗已證實漢坦病毒與漢城病毒間可以發生基因重排。
阿根廷出血熱病毒的核蛋白有較強的免疫原性和穩定的抗原決定簇，一般認為核蛋白中含補體結合抗原，而不含中和抗原。宿主感染後核蛋白抗體出現最早，病程第2～3天即能檢出，有利於早期診斷。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在於G2蛋白上。由於膜蛋白中具有血凝活性，可產生低pH依賴性細胞融合，這種功能可能對病毒顆粒黏附於受感染宿主的細胞表面及隨後病毒脫核殼進入胞質起重要作用。
不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大，這與宿主動物的類別有關。近年來越來越多的資料表明，每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯繫，有的稱之為“原始宿主"。各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個長期共演化的關係。Jeor等曾反覆捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一齧齒動物，觀察其體內的自然帶毒情況，結果發現同一株病毒在同一類嚙齒類動物中，在整個捕捉和釋放兩次或以上過程中，分離到的病毒基因不論是M片段、S片段或非編碼區片段均完全一致，但在不同種的齧齒動物接種同一株病毒，以上基因片段的序列則有改變。Kariwa等也發現不同年代從捕獲褐家鼠中分離的Seoul病毒株，其G1和G2胺基酸同源性大於99.7%。證明漢坦病毒有其特殊的宿主動物依賴性。其次，漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關，主要是M片段編碼的產物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。
不同血清型的漢坦病毒，G1編碼區同源性低於G2，抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應明顯少於G2，表明G1區是編碼型特異性的抗原決定簇，而G2為組特異性抗原決定簇。在布尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒間基因片段經過重排(rearrangment)形成的病毒變異，病毒蛋白質糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變。此外，人的基因也在病毒和機體互相作用中起重要作用。Mustonen等檢測了NE患者的HLA分型，發現重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率，明顯要高於對照組。其中休克患者檢出率為100%(7/7)，因急性腎衰竭需進行透析者13例，其中HLA-B8陽性9例(69%)，DRBI0301陽性者8例(62而對照組卻為15%，漢坦病毒類等位基因可能導致感染漢坦病毒者增強或引起異常的免疫應答有關。流行性出血熱病毒對乙醚、氯仿、丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感，4～20℃溫度下相對穩定，高於37℃及pH5.0以下易滅活。56℃30min或100℃1min可滅活。對紫外線、乙醇和碘酒敏感。
發病機制
阿根廷出血熱一般認為漢坦病毒進入人體後隨血流到達全身，病毒首先與血小板、內皮細胞和單核細胞表面表達的受體p3整聯蛋白相結合，然後進入細胞內以及肝、脾、肺、腎等組織，進一步複製後再釋放進入血流，引起病毒血症，由於病毒感染和感染後誘發的免疫反應，以及多種細胞因子的釋放，導致細胞變性、壞死或凋亡，因而器官功能受損。由於漢坦病毒對人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。細胞和器官損害的機制包括：
(1)病毒直接作用：主要依據是：
①臨床上患者有病毒血症期，且有相應的中毒症狀。
②不同血清型的病毒，所引起的臨床症狀輕重也不同。它對乳鼠的致病力也不同。說明EHF患者發病後臨床症狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強弱密切相關。
③EHF患者幾乎在所有臟器組織中均能檢出漢坦病毒抗原，尤其是EHF基本病變部位血管內皮細胞中。而且有抗原分布的細胞，往往發生病變。
④體外培養的正常人骨髓細胞和血管內皮細胞，在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染EHF病毒後，出現細胞膜和細胞器的損害，說明細胞損害是漢坦病毒直接作用的結果。
(2)免疫作用：
①免疫複合物引起的損傷(Ⅲ型變態反應)：本病患者早期血清補體下降，血循環中存在特異性免疫複合物。近年來還發現患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質血管有免疫複合物沉積，免疫組化方法證明抗原是EHF病毒抗原，同時存在補體裂解片段，故認為免疫複合物是本病血管和腎臟損害的原因。
②其他免疫反應：EHF病毒侵入人體後，可引起機體一系列免疫應答，目前發現：
阿根廷出血熱B.EHF患者血小板中存在免疫複合物，電鏡觀察腎組織除顆粒狀IgG沉著外，腎小管基底膜存線上狀IgG沉積，提示臨床上血小板的減少和腎小管的損害與Ⅱ型變態反應有關。
C.電鏡觀察發現淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞，認為病毒可以通過細胞毒T細胞的介導損傷機體細胞。提示存在Ⅳ型變態反應。至於以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型變態反應在本病發病機制中的地位，尚有待進一步研究。
(3)各種細胞因子和介質的作用：漢坦病毒能誘發機體的巨噬細胞和淋巴細胞等釋放各種細胞因子和介質，如白細胞介素-1(IL-1)、TH1類細胞因子IFN-r、IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TH2類細胞因子IL-10等，引起臨床症狀和組織損害。如IL-1和TNF能引起發熱。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血漿內皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管緊張素Ⅱ等的升高能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率，促進腎衰竭的發生。
2.病理和生理本病病理變化以小血管和腎臟病變最明顯，其次為心、肝、腦等臟器。EHF基本病變是小血管(包括小動脈、小靜脈和毛細血管)內皮細胞腫脹、變性和壞死。管壁呈不規則收縮和擴張，最後呈纖維素樣壞死和崩解。管腔內可有微血栓形成，由於廣泛性小血管病變和血漿外滲，使周圍組織水腫和出血。腎臟肉眼可見腎脂肪囊水腫、出血。腎皮質缺血而蒼白、腎髓質極度充血並有出血和水腫。鏡檢可見腎小球充血、基底膜增厚，腎近曲小管變性和腎小管受壓而變窄或閉塞，腎間質有細胞浸潤。電鏡觀察，腎小球毛細血管內皮細胞有不同程度的腫脹，少尿期病例的個別腎小球見毛細血管內皮細胞壞死，管嗜中性粒細胞及血小板，內皮細胞與基底膜間充以低電子密度的物質。腔內有心臟病變主要是右心房內膜下廣泛出血，心肌纖維有不同程度的變性、壞死，部分可斷裂。腺垂體顯著充血、出血和凝固性壞死。神經垂體無明顯變化。
(1)休克：本病病程第3～7天常出現低血壓休克稱為原發性休克。少尿期以後發生的休克稱為繼發性休克。原發性休克的原因主要由於全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血漿大量外滲於疏鬆組織中，如腹膜後及臟器軟組織中，使血容量下降。此外由於血漿外滲使血液濃縮，血液黏稠度升高能促進彌散性血管內凝血(DIC)的發生，導致血液循環淤滯，血流受阻，因而進一步降低有效血容量。繼發性休克的原因主要是大出血、繼發感染和多尿期水與電解質補充不足，導致有效血容量不足。
(2)出血：EHF患者出血的因素較為複雜，有時是多種因素參與。一般認為發熱期皮膚、黏膜的小出血點是毛細血管損傷，血小板減少和血小板功能異常所致。低血壓休克期至多尿前期，主要是DIC導致凝血機制異常，此外血小板減少和功能障礙，肝素類物質增加和尿毒症等亦能導致出血。
①小血管損傷：EH患者小血管的病變主要表現為內皮細胞腫脹和退行性變，嚴重者出現纖維蛋白樣壞死，甚至血管壁崩解。可導致大量血液滲出和出血。目前認為小血管受損的原因有三：
A.漢坦病毒直接作用於血管內皮細胞，使之受損。
B.漢坦病毒抗原與抗體複合物沉著於小血管，在補體參與下吸引中性粒細胞吞噬抗原抗體複合物，並釋放溶酶體中的蛋白水解酶，從而損傷內皮細胞。
C.由於休克及其他原因所致的微循環障礙，使血管內皮細胞缺氧而導致變性壞死。
②血小板減少和功能障礙：正常情況下血小板沿著血管壁排列成行，具有保持毛細血管完整性，減低毛細血管脆性和通透性的作用。血小板的減少導致毛細血管脆性和通透性的增加，此外由於血小板的黏附、凝聚及釋放功能的障礙，從而影響血液凝固。EHF患者血小板減少與骨髓巨核細胞成熟障礙，血小板消耗增加和破壞增多有關。
③凝血機制的異常：由於DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起繼發性纖溶亢進，使纖維蛋白原降解產物增多，以及肝素類物質增加等均能引起凝血異常。
A.DIC原因：EHF患者DIC發生率可達35%～70%，除恢復期外其餘各期均可發生，尤以低血壓休克期和少尿期多見。這是EHF病毒或免疫複合物損傷了毛細血管或小血管內皮細胞，導致血管基底膜膠原的暴露，從而激活因子Ⅻ，導致連鎖反應引起內源性凝血。此外EHF患者血漿外滲，血液濃縮和黏滯性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促進DIC的作用。
B.肝素類物質增加：80%左右EHF患者從發熱期開始血中肝素類物質增高。除體內肥大細胞等釋放增加外，因肝臟受損對肝素滅活減少、腎衰竭使肝素排泄減少以及血漿蛋白大量外滲與肝素結合減少，均促使游離肝素增加。
(3)急性腎衰竭：其原因包括：
①腎血流障礙：由於血漿外滲，血容量減少和血液濃縮，血流量不足，以致腎小球濾過率急劇下降。
②腎臟的免疫損傷：已證實腎小球基底膜和腎小管基底膜存在免疫複合物的沉積，經激活補體後可使腎小球基底膜和腎小管上皮細胞受損。細胞毒性T細胞亦能引起腎小管受損。
③間質水腫和出血：血漿外滲引起的腎間質水腫，以及腎髓質充血、出血壓迫腎小管，可使尿量減少。
④腎缺血性壞死低血壓休克和DIC導致腎血管微血栓形成，均能使腎實質細胞產生缺血性壞死。
⑤腎素、血管緊張素Ⅱ的激活：使腎動脈收縮，因而腎皮質血流減少，腎小球濾過率下降。
⑥腎小管管腔阻塞：腎小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。
鑑別診斷
診斷1.診斷依據依靠臨床特徵性症狀和體徵，結合實驗室檢查，參考流行病學史進行診斷。
(1)流行病學資料：包括發病季節，病前2個月內進入疫區並有與鼠類或其
他宿主動物接觸史。
(2)臨床表現：包括早期3種主要表現(發熱中毒症，充血、出血、外滲征、腎損害)和病程的五期經過。典型病例有發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期的5期經過；不典型者可以越期或前3期之間重疊。
(3)實驗室檢查：包括血液濃縮，血紅蛋白和紅細胞計數增高。白細胞計數增高，和血小板減少。尿蛋白大量出現和尿中排出膜狀物等有助於診斷。血清、血細胞和尿液中檢出漢坦病毒抗原和血清中檢出特異性IgM抗體，可以確診。特異性1gG抗體需雙份血清效價升高4倍以上者有診斷意義。新近開展的聚合酶鏈反應(PCR)檢測漢坦病毒的RNA，有助於早期和非典型患者的診斷。
實驗室檢查：
1.血常規
(1)白細胞計數：第1～2病日多屬正常，第3病日後逐漸升高，可達(15～30)×109/L。少數重症患者可達(50～100)×109/L。
(2)白細胞分類：發病早期中性粒細胞增多，核左移，有中毒顆粒。重症患者可見幼稚細胞呈類白血病反應。第4～5病日後，淋巴細胞增多，並出現較多的異型淋巴細胞。由於異型淋巴細胞在其他病毒性疾病時亦可出現，因此不能作為疾病診斷的主要依據。
(3)血紅蛋白和紅細胞：由於血漿外滲，導致血液濃縮，所以從發熱後期開始至低血壓休克期，血紅蛋白和紅細胞數升高，可達150g/L和5.0×1012/L以上。
(4)血小板從第2病日起開始減少，一般在(50～80)×109/L左右，並可見異型血小板。
阿根廷出血熱(1)尿蛋白：第2病日即可出現，第4～6病日尿蛋白常達 或 。突然出現大量尿蛋白，對診斷很有幫助。部分病例尿中出現膜狀物，這是大量尿蛋白與紅細胞和脫落上皮細胞相混合的凝聚物。
(2)顯微鏡檢：可見紅細胞、白細胞和管型。此外尿沉渣中可發現巨大的融合細胞，這是EHF病毒的包膜糖蛋白在酸性條件下引起泌尿系脫落細胞的融合。這些融合細胞中能檢出EHF病毒抗原。
3.血液生化檢查
(1)血尿素氮及肌酸酐：多數患者在低血壓休克期，少數患者在發熱後期，尿素氮和肌酸酐開始升高，移行期末達高峰，多尿後期開始下降。
(2)血酸鹼度：發熱期血氣分析以呼吸性鹼中毒多見，這與發熱及換氣過度有關。休克期和少尿期以代謝性酸中毒為主。
(3)電解質：血鈉、氯、鈣在本病各期中多數降低，而磷、鎂等則增高，血鉀在發熱期、休克期處於低水平，少尿期升高，多尿期又降低。但亦有少數患者少尿期仍出現低血鉀。
(4)凝血功能：發熱期開始血小板減少，其黏附、凝聚和釋放功能降低。若出現DIC血小板常減少至50×109/L以下。DIC的高凝期出現凝血時間縮短。消耗性低凝血期則纖維蛋白原降低，凝血酶原時延長和凝血酶時間延長。進入纖溶亢進期則出現纖維蛋白降解物(FDP)升高。
4.特殊檢查
(1)病毒分離：發熱期患者的血清、血細胞和尿液等標本接種Vero-E6細胞或A549細胞中，可分離出漢坦病毒。
(2)抗原檢查：早期患者的血清、外周血的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞，以及尿和尿沉渣細胞，套用漢坦病毒的多克隆或單克隆抗體，可檢出漢坦病毒抗原。常用免疫螢光或ELISA法，膠體金法則更為敏感。
(3)特異性抗體檢測：包括血清中檢測特異性IgM或IgG抗體。IgM抗體1∶20為陽性，發病第2天即能檢出。IgG1∶40為陽性，1周后滴度上升4倍有診斷價值。目前認為核蛋白抗體的檢測，有利於早期診斷，而G2抗體的檢測，則有利於預後判斷。新近國外研究免疫色譜快速試驗以重組核蛋白(NP)為抗原來檢測患者的IgM抗體5min能出結果，敏感性和特異性均為100%。
(4)PCR技術：套用RT-PCR方法檢測漢坦病毒RNA，敏感性高，可作早期診斷。
其他輔助檢查：
1.肝功能血清丙氨酸轉氨酶(ALT)約50%左右患者升高，少數患者血清膽紅素升高。
2.心電圖可出現竇性心動過緩，傳導阻滯等心律失常和心肌受損表現。此外高血鉀時出現T波高尖，低血鉀時出現U波等。
3.眼壓和眼底部分患者眼壓增高，眼壓明顯增高者常預示為重症。腦水腫患者可見視盤水腫和靜脈充血、擴張。
4.胸部X線約30%患者有肺水腫、淤血表現，約20%患者出現胸腔積液和胸膜反應。
治療方案
病毒分子2.特殊治療套用高效價免疫血漿，按1000～3000U/kg，在第8病日內輸注，可中和病毒血症，減輕出血和神經系統，損害程度，降低病死率。但在治療中，8%～10%病人可有後發性神經綜合徵，如發熱、小腦功能異常，一般可自行緩解。
治療原則：
抗病毒，減輕外滲，改善中毒症狀和預防DIC。
(1)抗病毒：發病4天以內患者，可套用利巴韋林1g/d加入10%葡萄糖注射液中靜脈滴注，持續3～5天進行抗病毒治療。根據我們和西安醫科大學的經驗，利巴韋林治療組在退熱、尿蛋白消失、血小板上升和越期等方面明顯優於對照組。此外我們還進行粒細胞內漢坦病毒抗原檢測，發現利巴韋林套用3天后，粒細胞中漢坦病毒抗原明顯低於對照組。說明利巴韋林早期治療能抑制病毒、減輕病情和縮短病程。
(2)減輕外滲：應早期臥床休息，為降低血管通透性可給予蘆丁，維生素C等。輸注平衡鹽注射液1000ml/d左右。高熱、大汗或嘔吐、腹瀉者可適當增加。發熱後期給予20%甘露醇注射液125～250ml，以提高血漿滲透壓，減輕外摻和織水腫。
(3)改善中毒症狀：高熱以物理降溫為主。忌用強烈發汗退熱藥，以防大汗而進一步喪失血容量。中毒症狀重者可給予地塞米松5～10mg靜脈滴注。嘔吐頻繁者給予甲氧氯普胺注射液10mg肌內注射。
(4)預防DIC：給予右鏇糖酐40葡萄糖注射液500ml或丹參注射液40～60g/d靜脈滴注，以降低血液黏滯性。高熱、中毒症狀和滲出征嚴重者，應定期檢測凝血時間。試管法3min以內或活化部分凝血活酶時間(APTT)34s以內為高凝狀態，可給予小劑量肝素抗凝，一般用量0.5～1mg/kg體重，1次/6～12h緩慢靜脈注射再次用藥前宜作凝血時間，若試管法凝血時間＞25min，應暫停1次。療程1～3天。
預後及預防
預後：病重者可發生昏迷休克，少數在48～72h死亡。
預防：目前我國無本病發生，應注意國境檢疫，防止輸入。在疫區內，防鼠、滅鼠為主要措施。應注意個人衛生，避免受染。套用疫苗是阿根廷出血熱主要預防措施。玻利維亞出血熱尚無疫苗。
流行病學
病毒基因阿根廷出血熱以男性、青壯年為多，農民多於城鎮居民。玻利維亞出血熱已無明顯年齡、性別、職業的差別。本病有明顯的地區性和季節性。阿根廷出血熱主要分布於阿根廷北部布宜諾斯艾利斯省的大草原上，並向北向西擴大，波及Cordobs省的東南部和SantaFe省的南部。夏末開始流行，秋季達高峰，冬初消失。玻利維亞出血熱分布於玻利維亞東北部Beni省，以5～9月旱季為流行。
保健貼士
滅鼠工作2、滅蟎、防蟎要保持屋內清潔、通風和乾燥，經常用滴滴畏等有機磷殺蟲劑噴灑滅蟎。清除室內外草堆。
3、加強食品衛生做好食品衛生、食具消毒、食物保藏等工作，要防止鼠類排泄物污染食品和食具。剩飯菜必須加熱或蒸煮後方可食用。
4、做好消毒工作對發熱病人的血、尿和宿主動物屍體及其排泄物等，均應進行消毒處理，防止污染環境。
5、注意個人防護在疫區不直接用手接觸鼠類及其排泄物，不坐臥草堆，勞動時防止皮膚破傷，破傷後要消毒包紮。在野外工作時，要穿襪子，紮緊褲腿、袖口，以防蟎類叮咬。
6、本病的病死率一般在5%～10%左右，重型病人的病死率仍較高。主要死亡原因是休克、尿毒症、肺水腫、出血（主要是腦出血和肺出血等）。近年來，由於治療措施的改進，因休克、尿毒症、肺水腫等而死亡的病例逐漸減少，而死於出血的病例相對增多。
