簡介
患有甲基丙二酸尿症的雙胞胎嬰兒甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內甲基丙二酸蓄積的總稱，於1967年首次被報導。近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學機制逐步明確，隨著質譜分析技術的普及，本症的流行病學資料亦不斷更新。據報導日本發病率為2/9780，2/102200至2/16246，義大利1/61775，中國發病情況不詳。
甲基丙二酸尿症是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病，表現為生長發育不良，智力落後或倒退，新生兒期發病嘔吐、脫水、厭食、呼吸急促甚至昏迷、死亡，急性期治療以補液、糾正酸中毒為主，必要時需透析。目前尚無特效療法，患者需要長期的營養治療和藥物治療。
病因分析
甲基丙二酸與琥珀酸的異構作用甲基丙二酸尿症病因複雜。遺傳性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二醯輔酶A變位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二醯輔酶A變位酶編碼基因位於6p21，迄今已發現10種突變，以導致胺基酸互換的錯義突變為多見。變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位為4q31.21和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,CblB)缺乏，其基因定位為12q24，3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者臨床表現類似，僅有甲基丙二酸尿症。CblC，CblD，CblF型患者生化特點為甲基丙二酸尿症合併同型半胱氨酸血症。根據患者對維生素B12的治療反應，臨床可分為維生素B12反應型和不反應型。維生素B12反應型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為維生素B12反應型，Cb1B型中半數患者維生素B12有效。而維生素B12不反應型多為變位酶缺陷。
除上述遺傳缺陷外，轉鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療可導致維生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿症。母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒維生素B12缺乏，不僅引起母親惡性貧血，亦將導致嬰兒繼發性甲基丙二酸尿症，造血功能障礙，神經系統發育異常。
曾有研究調查了173例新生兒尿甲基丙二酸及其母親的血漿維生素B12及同型半胱氨酸濃度，證明出生6周內新生兒尿甲基丙二酸濃度與母親的血維生素B12水平呈負相關，與母親血液同型半胱氨酸濃度呈正相關。
發病機制
甲基丙二醯CoA變位酶的輔酶甲基丙二酸是甲基丙二醯輔酶A的代謝產物，正常情況下在甲基丙二醯輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉化生成琥珀酸，參與三羧酸循環。甲基丙二醯輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷。患者腦組織病理分析可見腦萎縮、瀰漫性神經膠質細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內囊細胞水腫，均與線粒體功能不良有關。
曾有病理解剖發現患兒神經膠質細胞反應性增生，深部皮質、小腦顆粒層和膠質細胞發育不良，小腦、腦幹、頸髓髓鞘化延遲。另有屍檢發現腎臟、肺部血栓性毛細血管病、肝臟瀰漫性脂肪變性、骨髓巨幼紅細胞增生、嚴重胃黏膜發育不良伴胃炎。這些表現部分為胎兒時期代謝異常所致損害，部分為出生後有機酸毒性損害所致。
臨床表現
甲基鈷胺起病
mut0型患者起病最早，80%在生後數小時至1周內發病，類似急性腦病樣症狀，如:拒乳、嘔吐、脫水、昏迷、驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率極高，預後不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生後1月後發病，Cb1C和Cb1D在新生兒期至成年發病者均有報導，Cb1F報導很少。
發作誘因
部分患者呈急性發病或間歇性發病，發熱、感染、飢餓、疲勞、外傷等應激狀態下機體能量需求增加，高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積，丙戊酸、大環內酯類藥物導致左鏇肉鹼消耗，甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。
一般表現
患者臨床表現常無特異性，常常被誤診為一般圍產期腦損害、敗血症、急慢性腦病或腦變性病，常見餵養困難、嘔吐、呼吸急促、驚厥、肌張力異常、嗜睡、智力、運動落後或倒退，急性期可見昏迷、呼吸暫停、代謝性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝損害、腎損害，嚴重時腦水腫、腦出血。患者神經系統異常各不相同，多於嬰兒期出現智力、運動落後，肌張力低下，變位酶缺陷患者常較鈷胺素代謝異常患者神經系統損害出現早，並且嚴重。少數鈷胺素代謝異常所致良性甲基丙二酸尿症患者可於成年後發病，甚至終身不發病。嚴重患者由於免疫功能低下，易合併皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑。隨著
代謝紊亂的控制，患者皮膚損害逐漸恢復。
臨床診斷其它表現
甲基丙二酸尿症常導致多臟器損害。患者肝臟常明顯腫大，肝功能異常。骨質疏鬆較為常見,嚴重時可導致骨折。腎小管酸中毒、間質性腎炎、高尿酸血症、尿酸鹽腎病、遺尿症等慢性腎損害也屢見報導。嚴重患者合併溶血尿毒綜合徵，表現為微血管性溶血性貧血、血小板減少、腎功能衰竭、高血壓。患者血液系統異常多見巨幼細胞性貧血、粒細胞減少，血小板減少，嚴重時甚至出現骨髓抑制。少數患者合併口炎、舌炎、角膜潰瘍、一過性糖尿病等異常。甲基丙二酸尿症嬰兒常表現為相似面容，如:高前額、寬鼻樑、內眥贅皮、三角形嘴。患者個體差異很大，即使相同缺陷的同胞亦輕重不同。
影像學異常
甲基丙二酸尿症患者腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節損害，以蒼白球損害為主。嬰幼兒患者白質發育落後、年長兒腦白質變性出現較早，隨病情進展出現瀰漫性腦萎縮。患者生後第1個月腦影像學可正常或白質變薄，1歲左右可發展為中到重度腦萎縮及白質發育落後。典型患者可見瀰漫性幕上白質水腫和髓鞘化不良，亦可因瀰漫性的顱內血管硬化導致腦積水。白質損傷可能與甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有關。神經膠質細胞的增生與高半胱氨酸對內皮的毒性有關。
臨床診斷
由於個體差異較大，臨床誤診率較高，對於原因不明的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發育落後、呼吸困難等患兒應及早進行有關檢查，尿酮體測定、血氣分析、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查均有助於診斷。氣相色譜2質譜聯用分析尿、血、腦脊液有機酸定量檢測是確診本症的關鍵方法。正常人尿甲基丙二酸濃度<2mmol/mol·肌酐，24h的排出量<5mg，在甲基丙二醯輔酶A變位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸濃度為270～13000mmol/mol·肌酐，24h總量可達240～5700mg。由於丙酸蓄積，患者尿32羥基丙酸和甲基枸櫞酸濃度亦明顯增高。經治療後患者尿甲基丙二酸排出可明顯減少。正常人血漿難以檢出甲基丙二酸，患者可達200～2500mmol/L。腦脊液甲基丙二酸濃度與血漿濃度接近。應注意排除新生兒期其它原因引起的酮症酸中毒、鈷胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症。
本症的病型分析需依賴皮膚成纖維細胞、淋巴細胞、肝組織纖維母細胞酶學分析或基因診斷。通過胎盤絨毛細胞、羊水細胞酶學檢查、母親尿液及羊水甲基丙二酸測定，可進行本症的產前診斷，國內外取得了成功的經驗。曾有患兒經產前檢查證實為脫氧腺苷鈷胺素合成酶缺陷，在出生前接受鈷胺素治療，得到了有效的控制。
治療方法
臨床治療本症急性期的治療應以補液、糾正酸中毒為主，必要時進行腹腔透析或血液透析，同時，應保證熱量及液體供給以減少機體蛋白分解，必要時給予小量胰島素，限制天然蛋白質的攝入。鑒於重症患兒或代謝性酸中毒急性發作期死亡率極高，臨床高度懷疑時，可在確診前進行治療，如中止蛋白質攝入、靜脈補液、肌注大劑量維生素B12。
對所有甲基丙二酸尿症患者應首先進行大劑量維生素B12試驗治療，1mg/d肌肉注射，3～5d，對照治療前後尿甲基丙二酸濃度，判斷對維生素B12的反應性。通過大劑量維生素B12試驗治療不僅可以爭取治療時機，挽救維生素B12反應型患者，亦有助於病型診斷，指導長期治療。
維生素B12無效型以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質，補充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，嬰幼兒期天然蛋白質每日攝入量應控制在1.0～1.2g/kg。維生素B12有效型其維生素B12長期維持劑量為1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基鈷胺素500～1000μg，中等量蛋白質攝入，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想範圍。
由於甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，生成相應酯醯化肉鹼，導致肉鹼消耗增加，補充肉鹼可促進酯醯肉鹼排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，不僅有助於急性期病情控制，亦可有效地改善預後。急性期可採用靜脈或肌內注射肉鹼每日100～200mg/kg，緩解期每日30～60mg/kg，長期維持。對於合併同型半胱氨酸血症的患者，應給予甜菜鹼(betaine)補充治療(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸濃度，改善患兒神經系統情況。
預防後遺
該病的預後取決於病型、發現早晚及長期治療的合理性。但有人認為發病的早晚與中樞神經系統的預後及生命的長短無關。鈷胺素合成缺陷者發病較變位酶缺陷者晚，經過治療後大多能存活。mut0型預後最差，維生素B12不反應型預後不佳，Cb1A型預後最好。神經功能損害的輕重與高氨血症、代謝性酸中毒等持續時間的長短有關，通過早期診斷和治療可降低死亡率，減少神經系統後遺症。
病例舉證
患兒例1
男，71H。因呼吸困難，拒乳11h入院。系第1胎，第1產，孕40+2周順產，新法接生，生後Apgar評分1min9分，5、10min均為10分。生後10h開奶，母乳餵養，吸吮有力。生後60h出現拒乳、呼吸困難，遂入院。父母非近親結婚，母孕期體健。體檢：體溫36.3℃，呼吸66次/min，脈搏140次/min，體質量2700g。足月新生兒貌，反應差，哭聲弱，全身皮膚中度黃染，前囟平坦，口周發紺，呼吸急促，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，未聞及乾、濕性囉音，心音有力，律齊，腹軟，肝肋下3cm，質軟，四肢肌張力低，新生兒反射減弱。頭顱CT示後縱裂內可見稍高密度影，考慮為蛛網膜下腔少量出血。血常規、血CRP、腦脊液常規均正常，尿蛋白(+)，血清BUN水平為12.4mmol/L，Cr160.0mmol/L，肝功能異常，血清ALT35.1mmol/L，AST91.6mmol/L，血糖5.6mmol/L，血氨39.0μmol/L，乳酸3.3mmol/L，β羥丁酸1.62mmol/L，丙酮酸218μmol/L。血氣分析：pH7.084，二氧化碳分壓[p(CO2)]1.33kPa，氧分壓[p(O2)]14.27kPa，實際碳酸氫鹽(HCO-3)2.6mmol/L，剩餘鹼(BE)-27mmol/L，Na+150mmol/L，K+5.6mmol/L，Ca2+1.0mmol/L。予糾酸、支持治療，1d後複查血氣分析、電解質恢復正常。入院第2天抽搐3次，予水合氯醛止抽後未再抽搐。北京大學第一醫院氣相色譜分析提示尿液甲基丙二酸水平為249.32μg/(mg·Cr)，32羥基丙酸水平為15.46μg/(mg·Cr)、甲基枸櫞酸水平為5.78μg/(mg·Cr)；血漿同型半胱氨酸4.22μmol/L，尿液同型半胱氨酸水平為8.74μmol/L，支持診斷甲基丙二酸尿症。予限制天然蛋白質，補充特殊胺基酸粉，維生素B12肌內注射1mg/次，1次/周;葉酸5mg/d；左鏇肉鹼500mg/次,2次/d。治療1個月患兒一般情況好轉，飲食、睡眠好，呼吸平穩，反應好，哭聲響亮，心肺肝脾未見異常，四肢肌張力和反射正常。血氣分析和肝腎功能正常。出院後隨訪至今，患兒智力和運動發育明顯落後，3個月後複查頭顱CT示前縱裂、外側裂增寬，腦白質變薄。
例2
女，27h。因吃奶差24h入院。系第1胎，第1產，孕40+1周順產，新法接生，生後1、5和10minApgar評分均為10分，羊水Ⅲ度污染，量中等，胎盤和臍帶無異常。生後3h開奶，混合餵養，吃奶差，無嘔吐，反應欠佳，遂轉入兒科。父母非近親結婚，母孕期體健。體檢：體溫36.5℃，呼吸46次/min，脈搏140次/min，體質量2800g。足月新生兒貌，反應欠佳，全身皮膚無黃染，前囟平坦，心肺聽診正常，腹軟，肝肋下1cm，質軟，四肢肌張力正常。入院後吃奶好轉，20～30mL/次，2～3h/次，入院第2天，出現頻繁呼吸暫停，反應差，面色發紺，呼吸急促，三凹征陽性，四肢末端稍涼，四肢肌張力減低。急查血氣分析顯示：pH6.991，p(CO2)7.47kPa，p(O2)7.47kPa，HCO-39.2mmol/L，BE-24mmol/L，Na+136mmol/L，K+5.1mmol/L，Ca2+1.1mmol/L，血糖5.2mmol/L。頭顱CT示雙側額葉及雙枕葉腦白質密度彌散性減低，腦後縱裂密度稍增高，邊緣稍模糊。血WBC3.2×109L-1，RBC5.6×1012L-1，Hb177g/L，PLT10×109L-1。腦脊液常規和生化、血CRP、肝腎功能正常。予反覆糾酸，共予碳酸氫鈉60mL，及呼吸支持等治療。代謝性酸中毒呈進行性加重，考慮先天性代謝性疾病：胺基酸代謝異常。經積極搶救14h後死亡，1周后北京協和醫院氣相色譜2質譜分析報告為甲基丙二酸尿症。
世界罕見病名錄
| 罕見病，為患病人數占總人口的0.65％~1％的疾病，許多罕見病的病因在醫學上並不十分明確，所以罕見病的治療是醫學上的一大難題，本任務盤點一下一些罕見病。 |
