概述
肝病因
引發低氧血症的肝病病因：各種急、慢性肝病均可伴有肺血管異常和動脈低氧血症，最主要的是慢性肝病導致的肝硬化病人，特別是隱源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原發性膽汁性肝硬化。門靜脈高壓可能是肝肺綜合徵的主要發病因素，並未發現其與肝硬化嚴重程度具有相關性。研究認為HPS的發生髮展是多種因素作用的結果，不能單純用門脈高壓或肝功能不全來解釋。各種慢性肝病發病率約5%～29%。而肝硬化發生率較高。
診斷
診斷上凡慢性肝病尤其是肝硬化大量腹水患者，具有嚴重低氧血症(PaO2<6.7kPa)應懷疑本綜合徵。PaO2<10kPa是診斷HPS的必備條件；直立性脫氧是一項診斷HPS的敏感、特異指標。
在治療上應首先治療低氧血症，需給氧，可鼻異管給氧，2～3L/min。糖皮質激素，生長抑素、前列腺素抑制劑的套用、療效等均有待進一步研究確定。
發病機理
肝肺綜合症1.肺內分流的產生HPS時由於肝臟功能嚴重受損，腸源性肺血管擴張物質不能被肝細胞滅活造成擴血管物質增多，如胰高血糖素、血管活性腸肽、前列腺素、血管緊張素-2、γ-氨酪酸、5-羥色胺等;或者為肺內皮局部對腸源性擴血管物質敏感性增加及肝功能障礙時，非腸源性肺血管擴張物質增多，如心房利鈉肽、P物質、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等。
2.一氧化氮（NO）在HPS發病機制中的作用HPS時肺內毛細血管擴張的原因中，一氧化氮（NO）在HPS發病機制中的作用成為研究熱點。HPS時肺內NO生成增多，NO在肝硬化的高動力循環狀態中起重要作用。Cremona觀察到HPS患者呼出氣體中NO含量是正常人的3倍，肝移植術後3月患者呼出氣體中NO含量又恢復正常。HPS患者使用一氧化氮合酶（NOS）抑制劑亞甲藍，患者的低氧血症可能得到迅速糾正。肺內NOS有兩種:誘導型（iNOS）和內皮型（eNOS），Fallon等研究表明HPS肺組織和肺血管多為eNOS活性增強，iNOS活性無明顯變化，說明肺內NO生成增多是肺內eNOS活性增強結果。同時，eNOS活性增強所致低氧血症、過度通氣、A-aPO2增加、對新福林反
剖析圖3.肺通氣/血流比例失調其它原因是肺外分流、肺內動脈高壓、間質性肺纖維化。通過肝硬化的門靜脈，血液進入食管靜脈至此前縱隔靜脈到達肺靜脈。將低氧的門靜脈血與已氧合的肺靜脈血相混合而導致動脈性低氧血症，可造成心輸出量增加和外周阻力降低。門靜脈和肺靜脈分流的形成是肝硬化患者氧合能力下降的重要原因。
4.間質性纖維化肝-肺同受肝炎病毒損傷所致的與免疫反應有關間質性肺纖維性肺泡炎臨床表現為:肝炎後肝硬化致肺受損;肺-動脈瘺;肺動脈高壓;肺纖維化;肺間質水腫;間質性肺炎;盤狀肺不張。
臨床表現
人體肝臟1.原發肝病臨床表現各種肝病均可發生肝肺綜合徵，以慢性肝病常見，多數病人以各種肝病的表現就診，尚缺乏呼吸系統症狀。其肝病表現由於肝細胞功能損害程度及併發症不同有很大差別，最常見的有肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能異常等。HPS與肝病病因及程度無關，部分肝病穩定的患者也可出現肺功能進行性減退表現，有資料顯示，HPS與食管靜脈曲張、蜘蛛痣相關聯。肺血管擴張（肺蜘蛛痣）常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中發現，易發生低氧血症，皮下蜘蛛痣被認為是有肝外侵犯的標誌。
2.肺功能障礙的臨床表現由於患者無原發性心肺疾病，多數在肝病基礎上逐漸出現呼吸系統表現，如發紺、呼吸困難、杵狀指（趾）、直立性缺氧、仰臥呼吸等。進行性呼吸困難是肝肺綜合徵最常見的肺部症狀，發紺是唯一可靠的臨床體徵，仰臥呼吸、直立性缺氧是本症最具特徵性表現。肺部檢查一般無明顯陽性體徵。如肝病患者同時合併其他肺部疾患（如慢支、肺氣腫及肺炎、胸腔積液等）可與肝肺綜合徵同時並存，則可出現明顯的呼吸道症狀，應注意鑑別。有資料研究表明：肝肺綜合徵患者從最初出現呼吸困難到明確診斷平均需要2～7年的時間，也有約18%的患者在肝病診斷明確時即已出現呼吸困難。
(1)直立性缺氧(orthodeoxidation)：患者由仰臥位改為站立位時PaO2降低C＞10%。
(2)仰臥呼吸(platypnea)：患者由仰臥位改為站立位時出現心慌、胸悶、氣短症狀，患者回復仰臥位狀態上述症狀改善。據Krowka報導，約80%～90%的肝肺綜合徵出現上述兩項表現，是由於肝肺綜合徵患者肺部血管擴張主要分布於中、下肺野，當患者從仰臥位到站立位時，在重力的作用下，中下肺血流增加，加重了低氧血症引起的。雖然上述兩項表現不是肝肺綜合徵所特有，但提示了患者肺內血管系統有明顯異常。如各種肝病患者出現上述兩項表現，應行進一步檢查以便確認。
輔助檢查
肝肺綜合症手術2.動脈血氣分析HPS時肺泡氧分壓下降，小於70mmHg;SaO2下降，小於90%。直立位和仰臥位時PaO2下降，大於10mmHg;A-aPO2梯度上升15～20mmHg。呼吸室內空氣和100%氧氣時PaO2測定也有重要價值。A-aPO2較PaO2更靈敏，可作為HPS的主要診斷依據。
3.對比增強超音波心動掃描經胸壁超聲心動圖和經食管超聲心動圖可以鑑別病變部位，經食管超聲心動圖比經胸壁超聲心動圖敏感性更高，且與氣體交換障礙有相關性。
4.HPS肺血管造影兩型Ⅰ型—瀰漫性前毛細血管擴張:瀰漫分布的蜘蛛樣影像，瀰漫分布的海綿狀或污漬樣影像，吸100%氧氣可以使PaO2升高。Ⅱ型—斷續的局部動脈畸形或交通支:孤立的蚯蚓狀或團狀影像，吸100%氧氣對PaO2無影響。
5.CT表現HPS患者胸部CT可顯示肺遠端血管擴張，有大量異常的末梢分支，可提示HPS的存在，但無特異性。胸部CT排除低氧血症的其他原因:肺氣腫、肺纖維化等。薄層CT掃描顯示HPS的肺段動脈直徑與鄰近支氣管直徑的比率明顯大於無低氧血症的肝硬化患者。
6.胸部X線在HPS時表現無特異性立位時X線胸片可見到在兩肺基底部顯示間質性浸潤，為血管擴張的陰影，平臥時消失，尚需與肺間質纖維化相鑑別。
治療措施
肝肺綜合症手術由於肝肺綜合徵發病的基礎為原有肝臟疾患，其發生的頻率及其嚴重程度多數與患者肝細胞功能相關，但也有在慢性肝病較穩定、肝功能正常的情況下發生肝肺綜合徵者。且肝功能失代償後出現的胸、腹水和肺水腫、繼發感染等，可加重患者的呼吸功能損害。因此目前在對肝肺綜合徵的治療尚缺乏有效措施的情況下，積極有效地治療肝臟原發疾病是本病治療的基礎。治療原發病，包括糾正低蛋白血症，消除胸腹水，改善肝功能及處理有關的併發症等，可促進組織氧合，提高動脈血氧飽和度。在此基礎上可輔以下列治療方法。
1.吸氧及高壓氧艙1988年，Cotes等注意到肝硬化患者的低氧血症可通過吸氧(100%O2)來糾正。以後，許多人的觀察證明，肝硬化病人的低氧血症可以通過吸氧完全或部分糾正。同時，氧療還有助於肺內分流的鑑別診斷：吸氧後若PaO2恢復，則為肺內血管擴張(iPVD)；部分改善者，肺內解剖分流和功能分流可能同時存在；無效者，則可能是肺內動-靜脈瘺。目前認為：一旦確立診斷，應儘早給予治療，糾正低氧血症，病情較輕的早期，甚至處於低氧血症臨界值(PaO2為8～9kPa)伴有腹水的患者，活動時甚至睡眠狀態下其血紅蛋白飽和度仍可能小於85%，即需要給氧，可給予2～3L/min，鼻導管給氧，改善低氧血症，隨著病情的發展氧流量需逐步增加，必要時氣管內給氧，後期病人可使用呼吸機加壓給氧或高壓氧艙給氧。對於病情較重者單純氧療效果並不明顯。
2.血管活性藥物治療血管活性藥物治療是肝肺綜合徵患者內科治療研究最多的，但由於其發病機制目前尚未闡明，原發性肝病又難以逆轉等諸多因素的影響，因此藥物治療的臨床療效尚難肯定。常用藥物有：
(1)阿米三嗪(烯丙哌三嗪)：最初由Krowka等於1987年臨床試用該藥，認為可通過增加肺血管張力而改變肺通氣/血流比例，僅使1例肝肺綜合徵患者的缺氧症狀改善、PaO2上升＞1.33kPa(10mmHg)。其餘4例無明確療效。但在動物實驗和慢性阻塞性肺疾患者中套用認為可改善通氣/血流比例。
(2)生長抑素及其類似物：該類藥物能阻斷神經肽對肺血管的擴張作用，並可抑制高血糖素的產生。Salem等曾報導了一例套用奧曲肽(Octreotide)可使肝硬化並嚴重低氧血症患者PaO2迅速改善，並成功地進行了肝移植。但Krowka及Schwarty等的研究表明該類藥物對肝肺綜合徵患者治療效果並不明顯。理論上講，該藥可阻斷神經肽對肺血管的擴張作用，也有資料顯示奧曲肽可阻斷類癌轉移綜合徵的症狀。其臨床療效尚需進一步研究證實。Song等發現用長效阿司匹林治療也有一定療效。
(3)前列腺素抑制藥：可抑制肺內前列腺素E2a的合成，減輕後者對肺血管床的擴張作用，提高肺損傷動物的動脈血氧合作用。Shijo等套用吲哚美辛治療肝肺綜合徵患者，可使PaO2上升，肺泡-動脈氧壓差下降。需臨床進一步研究套用證實。
(4)環磷醯胺和糖皮質激素：Cadranel等報導了1例非肝硬化性肝細胞衰竭患者用環磷醯胺和潑尼松治療12個月成功地改善了患者的低氧血症。可能對慢性肝病免疫功能異常引起的肺部病變治療有效。
(5)麻黃鹼霧化吸入：國內張黎明等套用霧化吸入鹽酸麻黃鹼治療肝肺綜合徵12例，初步療效明顯，其機理為麻黃鹼可興奮肺血管α受體，造成支氣管黏膜及肺毛細血管收縮，減輕支氣管黏膜水腫，使肺內擴張的血管收縮，減少肺內分流，同時興奮支氣管β2受體，擴張支氣管，改善通氣/血流比值，減輕缺氧。值得深入研究。
(6)其他：擬交感神經藥物(異丙腎上腺素)、β-受體阻斷藥(普萘洛爾)等均有改善肝肺綜合徵患者症狀的報導。血管內皮素、雌激素抑制藥(Tamoxifen)等從理論上講可減輕肝硬化病人皮膚蜘蛛痣及肺內血管擴張，改善呼吸系統症狀，但仍需進一步研究。目前研究較多的是NO，有報導指出套用NO合成抑制藥可以增加肺血管阻力。Alexander等套用NO治療肝移植後的重度低氧血症，取得了良好效果。Durand等也報導通過吸入NO使一名HPS兒童患者得到治癒，其機制及臨床療效尚待進一步研究證實。
肝肺綜合症4.肝移植有關肝肺綜合徵採用肝移植治療的報導正逐年增加，有認為肝移植可以治癒低氧血症，改善症狀，也有認為肝移植可加重術後低氧血症，增加病死率，實際上是肝移植手術選擇的適應證不同造成的。目前認為肝移植仍然可能是治療肝肺綜合徵的根本措施。過去認為嚴重的低氧血症是肝移植的絕對禁忌證，近年來的研究認為對於肺泡氣體彌散功能較好，吸入純氧有較好反應，能在麻醉過程中安全進行氧合的患者應首選肝移植治療。新近報導進一步證實肝移植後低氧血症可以治癒。Krowka等通過文獻回顧及個案報導分析認為可將HPS合併的進行性低氧血症作為肝移植的適應證。肝移植後的暫時性低氧血症可通過套用NO及採用仰臥垂頭位和交替側臥位來糾正。而對於吸入純氧無反應，肺血管造影顯示有直接肺動-靜脈交通支、臨床缺氧嚴重的肝肺綜合徵患者行肝移植術後其缺氧狀態也不易改善，療效有限，甚至增加術中、術後的危險性，則不宜行肝移植治療。
5.經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)HPS的基本病理改變是肺血管異常擴張。肺血管擴張與門靜脈壓力升高所致的神經、體液因素有關。因此，降低門靜脈壓力，可改善肺內分流，減少神經和體液因素對肺血管的擴張作用，其增強氧合作用已得到證實。Selim等認為TIPS是治療HPS的一種有效方法，其改善症狀，增強氧合作用及減少肺內分流之效果可達4個月之久。Riegler等對一例瀰漫性肺內血管擴張不適合行血管栓塞的HPS患者進行了TIPS治療，結果患者PaO2顯著升高，低氧血症明顯改善。但Coley等也報導了一例患者行TIPs治療術後無反應，故其確切療效尚待研究。
6.其他治療有人對1例肝肺綜合徵患者套用大蒜治療18個月後患者氧合作用明顯改善，症狀減輕。也有套用血漿置換治療者，其對肝腎綜合徵患者的動脈氧合作用有限。
綜上所述，肝肺綜合徵目前尚無任何確實有效的治療手段。由於肝肺綜合徵患者的基本病因是肝細胞功能衰竭，其患者的死亡原因通常也不是肺功能衰竭，多由於消化道出血、腎功能衰竭、肝性腦病、敗血症等併發症而死亡。因此我們認為針對原發肝臟疾患的治療尤為重要。在發生低氧血症的早期給予單純吸氧或加用藥物治療有效的情況下，可採用保守治療，如有條件行肝移植是最佳方案。目前普遍認為肝移植是療效較為肯定、最有前途的方案。如果患者吸氧效果欠佳，經肺動脈造影等檢查確診有肺內局部肺血管擴張或動-靜脈瘺者應儘早實行肺動脈栓塞治療。對於伴有明顯門靜脈高壓症的患者，也可採用TIPS治療。
預後
肝肺綜合症慢性肝病、肝硬化患者至出現缺氧、呼吸困難等呼吸系統症狀而明確診斷為肝肺綜合徵者多歷經多年甚至10餘年[平均(4.8±2.5)年]，少數病人亦可在短期內急性發病，也有以呼吸困難為主訴就診的病人，但仍可追尋到慢性肝病的徵象。肝肺綜合徵一經確立已出現明顯的低氧血症，其預後較差，多於2～3年內死亡，其死亡原因常是肝臟疾病其他併發症所致。如果患者氧合作用較好，經過肝移植或隨著肝功能的好轉其低氧血症可自行緩解或改善，預後較好。如患者氧合功能嚴重惡化者預後極差，多在短期內死亡。
HPS常呈慢性經過，雖不是肝硬化患者的直接死亡原因，但可明顯加重病情，因而肝硬化患者，尤其是肝掌及蜘蛛痣陽性，門靜脈高壓者應注意HPS的可能，及時發現並給予對症處理(如低流量吸氧等)，可改善患者的預後。
積極有效地治療肝臟原發病是預防本病的基礎。
研究進展
肺