LEBER遺傳性視神經病變

Leber遺傳性視神經病變(Leber′s hereditary optic neuropathyLHON)屬母系遺傳(maternal inheritance)或稱線粒體遺傳，由線粒體DNA11778、14484或3460等位點突變引起。它是遺傳性視神經病變的常見類型，由德國學者Leber於1871年首先報導。主要為男性發病，但未見可直接遺傳其後代者。女性為遺傳基因攜帶和傳遞者而本身發病較少。母親將其線粒體DNA傳遞給子女但只有女兒能將此線粒體DNA傳遞給下一代此病發病機制一般認為是由於線粒體DNA點突變導致NADH脫氫酶活性降低使線粒體產能下降，因而對需要能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。

基本信息

• 中文名：LEBER遺傳性視神經病變
• 外文名：Leber′s hereditary optic neuropathyLHON
• 就診科室：五官科
• 發病部位：頭部

概述

Leber遺傳性視神經病變

Leber遺傳性視神經病變的病因一直未能闡明遺傳方式長期有爭議。既往多認為屬伴性隱性遺傳，因為該病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳規律由於在受精時精子只有頭部進入卵細胞而細胞質不進入卵細胞；亦有人認為與精子進入卵子時其線粒體退化有關，所以父親體內的線粒體不能進入受精卵而傳給下一代線粒體基因病表現為母系遺傳，母親有病子女可能得病，父親患病與否與子女無關。至今尚未發現男性患者可將此病傳遞給後代，均是通過女性垂直傳遞的提示LEBER遺傳性視神經病變是與母系遺傳有關的細胞質遺傳但一直未找到有力的證據。直到1988年Wallace等到首先發現該病是由於線粒體脫氧核糖核酸(mt DNA)第11778核苷酸發生突變引起的，即鳥嘌呤(G)→腺嘌呤(A)此突變使呼吸鏈上NADH脫氫酶亞單位4中(ND4)基因編碼的第340位胺基酸由精氨酸變為組氨酸。雖然它們均為鹼性胺基酸，但這一位置的精氨酸是高度保守的。由於突變可能降低電子流動效率影響酶的活性從而減少視神經細胞ATP的產生，細胞功能逐漸喪失，從而導致患者視力受損。該位點突變已被國外學者所證實。該病為人類首先證實為線粒體DNA(mtDNA)缺損的一種遺傳病。線粒體DNA突變引起的疾病，稱線粒體病。然而，單一的mtDNA遺傳模式不能解釋LHOH患者男性占優勢，外顯率逐漸減少，女性患者發病年齡較晚和視神經受累等。

流行病學

發病多在20歲左右，少數可發生於10歲以下或30歲以上最小可在5歲最大可在70歲。根據的經驗國人發病有偏低的趨勢，15歲以下約占1/4。根據文獻統計，男性與女性患者之比為5∶1～9∶1，西方患病率男與女比為3∶1或9∶1，中國男女之比為57%∶43%即約為6∶4，與日本國相近似，顯示黃種人女性發病有增多現象。LHON在北歐及東方亞洲人群發病率高。兩眼同時或先後發病，可間隔數天或數年，也可延長1年雙眼受累，單眼發病罕見，多呈急性亞急性發作其後呈慢性逐漸發展。

病因

線粒體DNA

線粒體DNA的位點突變被認為是LHON的特異性病徵，國外已報導25個位點突變，一般公認原發突變位點有11778(G→A)占40%，3460(G→A)占6%～25%和14484(T→C)占10%～15%3個可單獨致病未在正常人群中發現。1991年Huoponen等首先在N41基因發現3460位點突變，次年1992年John等發現14484位點突變。中國LHON11778位點突變占66%，但罕見。現認為位點突變與LHON密切相關，亦有少數4146及14459位點突變被認為是與LHON相關的主要致病性突變。
發病機制

LHON繼發位點有增多的趨勢，已達22個，雖然它們在LHON患者中發生率比對照組中高但在對照家系中也存在，一般認為可能為多態性，母親發現有異質性，且單獨存在時不患病。有人認為繼發位點不能改變該病的表現，但也有人認為可增強表型表達的可能性可起媒介作用或有低危險性。

臨床表現

神經纖維

該病遺傳共性為母系遺傳和傾向於男性發病，臨床上一般可分臨床前期、急性期和亞急性期、慢性萎縮期。其特徵呈無痛性視神經病變，急性期視力可急劇下降至僅見指數。視力雖不同程度減退大多數(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。自發視力恢復可存在，特別是見於兒童期發病，更與不同位點突變有關。視盤充血，盤周有毛細血管擴張及神經纖維腫脹，視網膜動靜脈不同程度迂曲擴張。視野異常可有各種類型，以中心暗點和旁中心暗點最多見色覺障礙常見為後天獲得性，病情好轉，色覺障礙也隨之好轉，常以紅綠色盲多見。對家系中未發病者，如檢查發現色覺障礙，視力雖無變化也應隨訪LHON早期是視網膜受累，其後繼發視神經病變，稱為視神經網膜病(neuroretinopathy)。VEP檢查有助於了解視功能的狀況，對亞臨床或隱匿性病例更有特殊診斷價值。

1.顯性遺傳性視神經萎縮(dominant optic atrophy) 較為少見是一種視神經的生活力缺失(abiotrophy)。多發生於10歲以前多數在4～6歲開始發生雙眼中等程度的視力障礙，大約40%的病人視力在0.3以上，僅15%視力損害較重，低於0.1以下。據統計未見有視力降至手動及光覺者。

外眼及眼前節正常。眼底表現為視盤顳側輕微蒼白，少數視力障礙嚴重者可伴有眼球震顫。視野檢查可查見中心、旁中心或啞鈴型暗點白色周圍視野正常，但因病人有藍色盲，因此藍色周圍視野反較紅色視野為小。利用圖形及閃光VEP檢查，可查出病人的VEP振幅較低，峰潛時延長

2.隱性遺傳性視神經萎縮(recessive optic atrophy) 更為罕見，多在出生後或3～4歲以前發病因此又稱為先天性隱性遺傳性視神經萎縮。半數以上的病人父母有血緣關係。病人視力多有嚴重損害或完全失明，並有眼球震顫。如果能查視野，可見視野縮小及旁中心暗點眼底表現視神經全部萎縮、凹陷和視網膜血管變細。因此有時易與毯層視網膜變性相混淆，但ERG可作鑑別：LEBER遺傳性視神經病變ERG正常，而毯層視網膜變性者ERG熄滅

LHON家系成員可表現有其他的神經異常，如外周神經病變、頭痛、偏頭痛、智力障礙、震顫、癲癇、耳聾脊髓後柱受累、小腦性共濟失調運動失調、肌張力障礙、膀胱無力征等，其他尚可見心臟傳導障礙，多發生在11778位點突變；3460位點突變者易患預激綜合徵在LHON家系中可見有類似多發性硬化的脫髓鞘疾病。臨床上有報導在發生視神經病變的同時可見與多發性硬化(MS)相符的症狀和體徵。這些患者的腦脊液及磁共振成像檢查可發現多發性硬化的典型表現，人群調查中未顯示在多發性硬化患者中mtDNA突變發生率有所增加看來該兩病之間並不一定有聯繫，但可合併發生。MS患者如合併LHON位點突變，其視神經炎的預後會更差尚可見有些合併嚴重神經系統異常的LHON，被稱為Leber綜合徵。如視神經病變尚有運動失調、痙攣、精神障礙骨骼肌異常、急性嬰兒腦病發作。

有人認為該病原發於視網膜血管的改變而稱為“毛細血管擴張性微血管病變”，此種微血管病變在發病前即可出現因此對該病家族成員應仔細地追蹤檢查眼底Smith認為早期可有視盤周圍毛細血管擴張性微動脈血管改變，視盤周圍視網膜神經纖維層腫脹和視盤無滲漏三聯征。慢性期則逐漸視盤色淡甚至蒼白。
併發症 多發展為視神經萎縮也可見急性球後視神經炎。
診斷 主要根據病史、臨床表現以及mtDNA實驗室檢查結果判定診斷。

檢查

視網膜電圖

1. PCR-SSCP分析 是檢測mtDNA 片段序列變化或突變的一種簡單而靈敏的基因突變的篩選方法，並有不少改良的方法對病史已明確的LHON進行mtDNA分子遺傳學檢測較易獲得陽性結果，MaeⅢ識別終點的產生提高了診斷精確度，可避免假陽性或假陰性。

2.腦脊液免疫球蛋白及細胞學檢查。
其它輔助檢查

1.眼底螢光血管造影(FFA) 在急性期視盤呈強螢光，血管高度擴張，視盤黃斑束毛細血管充盈、延緩缺損等，FFA檢查可早期發現有發病可能的患者及攜帶者，因此可用於遺傳諮詢對無症狀而有輕微血管改變者，有可能在數年後發病。

2.腦誘發電位(EPS)以及頭顱CT，MRI檢查 部分病例可發現與多發性硬化相符的情況。

3.視網膜電圖(ERG)檢查 可用於鑑別診斷。

治療

LEBER遺傳性視神經病變至今尚無有效的治療方法。因為有些病人在病程中視力可以自然恢復，所以對任何治療效果的評價均應慎重。此病被作為基因治療的重點研究對象之一。

為減少對視神經的毒性損害，應告誡患者戒菸和戒酒。雖然臨床有使用神經營養藥物治療，但並無肯定的療效。日本對於急性期病例使用血管擴張劑艾地苯醌(idebenone)聯合維生素B2、維生素C、泛癸利酮（輔酶Q10）和前列腺素類的降眼壓藥異丙烏諾前列酮(Isopropyl unoprostone)，旨在縮短視力恢復的時間。

預後

有些Leber遺傳性視神經病變病人，在視力減退數月甚至數年以後，視力可以部分甚至全部恢復。這種視力部分或全部恢復的病例，據統計可分別為29%及12%。視力一旦有所恢復通常很少會再減退。
預防

戒菸、戒酒或許有效，對女性患者如已證實為女性攜帶者應進行產前檢查，以利優生。