單基因病

概述

染色體和DNA

單基因病是指由1對等位基因控制的疾病或病理性狀。由於基因是位於染色體上，而染色體有常染色體和性染色體之分，基因也有顯性基因與隱性基因之別，故位於不同染色體上的致病基因，其遺傳方式是不同的，因此，單基因病中又可分出常染色體顯性遺傳病(如短指症等)、常染色體隱性遺傳病(如白化病等)、X伴性顯性遺傳病(如抗維生素D缺乏病等)、x伴性隱性遺傳病(如色盲等)、Y伴性遺傳病(如耳廓長毛症等)等幾類，常見的單基因病有短指症、β－地中海貧血、慢性進行性舞蹈病、白化病、苯丙酮尿症、色盲、血友病、C6PD(葡萄糖一6一磷酸脫氫酶)缺乏症、抗維生素D缺乏病、遺傳性慢性腎炎、假肥大型肌營養不良症、馬方綜合徵、軟骨發育不全、成骨發育不全、遺傳性家族性結腸息肉、黑蒙性痴呆、肝豆狀核變性、小頭畸形、視網膜色素變性、先天性聾啞等。

分類

染色體

1.常染色體顯性遺傳病

指致病基因位於常染色體上，按顯性遺傳規律所發之病。所謂狹隘性，即無論致病基因為純合狀態(兩個等位基因都是致病因)或雜合基因(等位基因中一個是致病基因，另一個是正常基因)都能導致發病。機體從上代的生殖細胞中獲得帶有致病基因的常染色體時，就能發病。常染色體顯性遺傳病患者中大多數為顯性基因雜合狀態(雜合子)。若為純合狀態(純合子)則病情嚴重，常致死(流產、死胎或新生兒期死亡)。
特徵：①每代都有患者出現，在連續世代中呈垂直分布。②遺傳無性別差異，男女受累機會相同。③雙親中有一患者，則子代中發病幾率為50%，若雙親均為患者則子代中發病率為75%。④患者子代中正常者，則其不攜帶致病基因。⑤患者的雙親中必有患者，除非病性輕微未被發現或患者系新的基因突變所致。
病症：①軟骨發育不全，其主要特徵為四肢短小畸形，可能系遺傳性侏儒症中最常見的類型。因長骨骺端軟骨細胞形成障礙，影響骨的長度，但骨的寬度仍然增長，而導致四肢短小，侏儒體型。②蜘蛛腳樣指綜合徵，其特徵為肢體過長，眼病和心血管異常。因長骨過度生長而呈身材細長體型，上下段比例失常，四肢長，尤其指、趾細長；肋骨異常呈漏斗胸；肌肉發育差，皮下脂肪少，關節鬆弛；晶狀體異位或重度近視；主動脈瓣關閉不全或主動脈瘤。③多發性神經纖維瘤病，本病為神經外胚層的病變，皮膚上有黃棕色的色素斑為典型的特殊體徵，呈卵圓形或環狀不一，直徑為1～5cm；還常伴有皮膚神經纖維瘤，呈多發性，較小，質柔軟，稀疏分布，大的神經纖維瘤常在外周神經或神經根上，可導致脊柱畸形。。
④遺傳性舞蹈病，本病為大腦中基底核的病變，主要表現為進行性痴呆和不自主的舞蹈動作。起病隱匿，僅是正常的面部動作和手勢增加，以後呈現舞蹈樣的不隨意運動，舞蹈樣動作緩慢，兩次動作的間歇期較長。

2.常染色體隱性遺傳病（autosomalrecessivedisorder）

致病基因在常染色體上，基因性狀是隱性的，即只有純合子時才顯示病狀。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者，故多見於近親婚配者的子女。子代有1/4的機率患病，子女患病機率均等。許多遺傳代謝異常的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。按照“一個基因、一個酶”（onegeneoneenzyme）或“一個順反子、一個多肽”（onecistrononepolypeptide）的概念，這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常,來自各自編碼基因的異常。常見的常染色體隱性遺傳病有溶酶體貯積症，如糖原貯積症、脂質貯積症、粘多糖貯積症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆狀核變性（Wilson病）及半乳糖血症等。
3.線粒體病
線粒體病是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質性病變。Luft等（1962）首先報導一例線粒體肌病，生化嚴重證實為氧化磷酸化脫偶聯引起。Anderson（1981）測定人類線粒體DNA（mtDNA）全長序列，Holt（1988）首次作線粒體病患者發現mtDNA缺失，證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因，建立了有別於孟德爾遺傳的線粒體遺傳的新概念。根據線粒體病變部位不同可分為：①線粒體肌病：線粒體病變侵犯骨骼肌為主；②線粒體腦肌病：病變同時侵犯骨骼肌和中樞神經系統；③線粒體腦病：病變侵犯中樞神經系統為主。

遺傳方式

遺傳規律圖

Y連鎖遺傳病及異常性狀僅10餘種。中國發現一個視網膜色素變性的家系，4代共26人中，8例患者均為男性，女性正常且後代亦無患者，很可能屬Y連鎖遺傳,有待進一步證實。另外耳毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。
除上述幾種基本遺傳方式外，尚有2種特殊情況：
（1）從性遺傳：從性遺傳睡性連鎖遺傳的表現都與性別有密切關係，但它們是兩種截然不同的遺傳方式。性連鎖遺傳的基因位於性染色體上，而從性遺傳的基因位於常染色體上，致病基因性質有顯性和隱性之別。這種常染色體上的基因所控制的性狀，在表現型上受性別影響而男女性分布比例或表現程度上的差別，這種遺傳方式稱為從性遺傳（sex-influrencedinheritance）。
原發性血色病（primaryhematochromatosis）可作從性遺傳方式的實例。本病為一種遺傳性鐵代謝障礙，其特徵為含鐵血黃素在組織中大量沉積，造成多種器官損害，典型症狀是皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病三聯綜合徵，症狀發生較遲，由於鐵質蓄積達到15－30g方產生症狀，所以80％病例在40歲以後發病。本病致病基因在常染色體上，但男性多於女性10-20倍，而且女性發病較遲，這是因為女性通過月經、妊娠和哺乳，一生順可喪失鐵10-35g，故難以表現鐵質沉著症狀。
遺傳性早禿（hereditaryalopecia）為常染色體顯性遺傳病，男性顯著多於女性，女性僅表現為頭髮稀疏，極少全禿，雜合子（Bb）男性會出現早禿；相反，女性雜合子(Bb)不出現早禿，只有純合子（BB）才出現早禿，這也是從性遺傳的一例。
（2）限性遺傳；一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位於常染色體或性染色體上，其性質可以是顯性或隱性，但由於性別限制，只在一種性別得以表現，而在另一性別完全不能表現，但這些基因都可以向後代傳遞，這種遺傳方式稱為限性遺傳（sex-limitedinheritance）。例如，子宮陰道積水（hydrometrocolpos）由常染色體隱性基因決定，因此，女性只有在純合子才表現相應症狀，男性雖有這種基因但不能表現該性狀，然而這些基因都向後代傳遞。
上述從性遺傳和限性遺傳特點可見，並非所有表現出性別差異的遺傳性狀或遺傳病都是性連鎖遺傳，在常染色體遺傳病中有時也可見到性別差異，應注意加以區別。

遺傳異質性

遺傳規律表

遺傳異質性(heterogeneity)是指表現型一致的個體或同種疾病臨床表現相同，但可能具不同的基因型，稱為遺傳異質性。由於遺傳基礎不同，它們的遺傳方式、發病年齡、病程進展、病情嚴重程度、預後以及復發風險等都可能不同。研究表明，遺傳病病種增多的原因不僅是由於發現了新的疾病，而是從已知的綜合徵中分出了亞型，即遺傳異質性的存在。遺傳異質性幾乎成為遺傳的普通現象。例如視網膜色素變性（retinitispigmentosa,RP）是最常見的致盲的單基因遺傳眼病之一，主要表現為視網膜萎縮、夜盲和視野縮小，多為雙眼發病，致中年或老年進完全失明。
RP的遺傳方式具有遺傳異質性，即可以有AD、AR、XR連鎖遺傳，可能還有Y連鎖遺傳。遺傳方式不同的RP，一般其遺傳基礎也不同，因而伴隨的綜合徵的以及始發年齡、主要病情變化特徵（XR常伴高度近視，AR和AD多為低度近視）、病程進展（AD快，AR慢）、預後情況（AD較輕，AR致盲）也有差異，甚至還可區分為其他不同亞型。
現知，XL的RP2基因定位於Xp11.4-11.23,XL的PR3基因定位於Xp21.1,AD的RP基因定位於8p11-q21。因此，普遍認為RP是多個基因座位上RP基因所引起的一組具有臨床亞型的視網膜退行性病變的遺傳性疾病。

特殊的遺傳現象

母系遺傳

母系遺傳母系遺傳（maternalinheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現象。例如Leber遺傳性視神經病（Leber’shereditaryopticneuropathy,LHON），也稱Leber病。其主要病變為視神經退行性變，發病較早，表現為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。此病發病機制一般認為是由於mtDNA點突變導致其第11778位精氨酸→組氨酸（多見）及細胞色素b第15257位天冬氨酸→天冬醯胺。前者使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸被組氨酸取代，改變了mtDNA閥間構型，導致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。
由於mtDNA為母系遺傳，因此由mtDNA基因突變所致的Leber病也遵循母系遺傳的傳遞規律，即患者都與母親有關。男性患者的後代中尚未見有直接傳代者。但並非女性患者的後代全部發病，而且發病年齡也不一致；甚至一些女性患者本身表型正常，但可將本病傳給下一代。母系遺傳的特點：①母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代；②人的細胞里通常有上千個mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細胞中，mtDNA在細胞的複製和分離過程中發生遺傳漂變，可導致子細胞出現三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合，這是由於mtDNA的遺傳不遵循孟德爾定律，被隨機分配到子細胞中所致;線粒體病發病有一閾值，只有當異常的mtDNA超過閾值時才發病。女性攜帶者的細胞內突變的mtDNA未達到閾值或在某種程度上受核影響而未發病，但仍可以通過mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細胞里mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個體發病，得到較少的病情較輕或不發病。