生血寧片:生血寧片，片劑，適應症屬於益氣補血。用於缺鐵性貧血屬氣血兩虛證 -百科知識中文網

概述

瑞克生血寧片是武漢聯合藥業有限責任公司聯合眾多科研教學單位，在國家新藥基金、國家創新基金、國家火炬計畫支持下歷時13年，研發成功的用於防治貧血的中藥二類新藥，獲得2003年度浙江省科技進步二等獎，2004年度國家科技進步二等獎，是國家食品藥品監督管理局批准的唯一有生殖毒理實驗與臨床實驗數據支持的貧血防治安全用藥，通過了國家興奮劑測試中心檢測（檢測報告批號07143），現已列入《國家醫療保險和工傷保險產品目錄》（全國醫保乙類225號），為國家醫保獨家品種。

研究背景

費萊猜想的提出與驗證

1817年，法國化學家佩爾蒂埃（Pelletier）和卡旺圖首次從綠色植物中分離出葉綠素（Chlorophyll）。
1838年瑞典化學家貝采利烏斯（Berzelius）首先開始葉綠素化學結構研究。
1851年科學家費萊（Verdeil）第一個猜想葉綠素與血紅素的化學結構具有相似性，被稱作“費萊猜想”。
19世紀末，霍普·賽勒（Hoppe-seyler）將葉綠素轉化成類似血紅素中得到的紅色“卟啉”，初步驗證費萊猜想。
1913年，德國科學家威爾施泰特（Willstatter）確定了葉綠素a和b的分子式。並於1928年首先用葉綠素經酸析、置鐵、皂化的方法發現並製得了鐵葉綠酸鈉。
1930年，德國科學家費舍爾（Fischer）確定了葉綠素a和b的化學結構，證明葉綠素的結構與人血紅素的結構相似。
威爾施泰特和費舍爾因對葉綠素研究分別獲得諾貝爾化學獎。
葉綠素在光、熱、酸及鹼的作用下易降解生成一系列二氫卟吩化合物。葉綠素衍生物具有促進造血功能、抗氧化、抗腫瘤、殺菌、抗誘變、保肝及抗潰瘍等多方面的生物活性。

葉綠素與血紅素

葉綠素的四個吡咯單位（俗稱卟啉環）與血紅素的四個吡咯單位化學結構極其相似。葉綠素結合金屬鎂離子，血紅素結合金屬鐵離子。葉綠素和血紅素均運載氧氣和二氧化碳，只是運送方向相反。

創新思路

蠶砂系傳統中藥，性溫、味甘辛。中醫理論認為：蠶砂有啟脾運、資化源、斂肝養血之功效。[3]現代科學研究表明：蠶砂的主要成分是葉綠素。
瑞克生血寧片的創新思路是從天然優質蠶砂中提取葉綠素，以去葉醇葉綠素為先導化合物進行分子結構修飾，用亞鐵離子（Fe2+）置換葉綠素中的鎂離子（mg2+），研製出含鐵的葉綠素，治療貧血。

藥理基礎

葉綠素與人或動物的血紅素具有相似的化學結構，它們的核心結構都是以4個吡咯環組成的卟啉環構成。不同的是：葉綠素卟啉環結合的是鎂離子，血紅素卟啉環結合的是亞鐵離子。兩者具有相似的生物活性（都是運載氧氣O2和二氧化碳CO2，功能相似，方向相反）。葉綠素與血紅素化學關係的建立為葉綠素衍生物抗貧血治療提供了藥理學基礎。

瑞克生血寧片研發過程

●1992年科技部、國家新藥基金項目立項（項目編號：92—26—N）
●1998年獲得新藥臨床研究批件（批件號：98-21-040），同年列入國家中藥現代化示範項目。
●1999年獲科技部創新基金項目資助（證書號：020312），同年納入國家高科技火炬計畫（項目編號：2002EB021007）。
●2000年完成Ⅰ-Ⅲ期臨床研究，並確立了質量標準，同年獲得新藥證書（原料藥證書號：Z20000081，製劑證書號：Z20000080）和試生產批件。
●2003年完成2001例Ⅳ臨床研究，同年獲得正式生產批件（批件號：原料藥文號：國藥準字Z20030087，製劑生產批件：國藥準字Z20030088），並列入湖北省重大新產品開發項目。
●2004年獲得國家科學技術進步二等獎（證書號2004-J-234-2-05）

藥品簡介

瑞克生血寧片源自蠶砂提取物，主要成分為鐵葉綠酸鈉，臨床治療缺鐵性貧血總有效率達91.43%。研究顯示其能在分子與基因水平改善鐵代謝，提高血清鐵、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度；降低總鐵結合力、轉鐵蛋白、血清可溶性轉鐵蛋白受體；降低鐵代謝相關基因DMT-1、IREG1、Hephaestin表達，使之恢復正常；無生殖毒性、對孕婦、低體重兒、早產兒、老年患者等各年齡組的缺鐵性貧血有效；對腎性貧血、腫瘤化療相關性貧血、手術後貧血、失血性貧血有治療作用。服用安全。

主要成分

瑞克生血寧片的主要成分為鐵葉綠酸鈉（以鐵葉綠酸鈉b計，分子式：C34H28O6N4FeNa2）和葉綠素衍生物（以鐵葉綠酸b計，分子式：C34H30O6N4Fe）。瑞克生血寧片主要成分系二氫卟吩鐵絡合物，其基礎結構為四個吡咯環組成的卟啉環，與人體血紅素的結構極其相似。瑞克生血寧片每片0.25g含葉綠素衍生物（以鐵葉綠酸計）不低於30mg、鐵葉綠酸鈉不低於11mg。

生產工藝

瑞克生血寧片有六大生產工藝，即蠶砂、提取、脫鎂、鐵代、絡合、成鹽。瑞克生血寧片的關鍵生產工藝就是通過脫鎂、鐵代得到含鐵的葉綠素衍生物。這一鐵代工藝獲得了2004年度國家科技進步二等獎。

作用機理

葉綠素衍生物作用於造血細胞，促進其增殖分化。鐵葉綠酸鈉參與早幼紅階段血紅蛋白的合成。瑞克生血寧片既促進骨髓造血，又補充優質鐵源，雙重作用機制治療貧血。

吸收模式

瑞克生血寧片作為含鐵的葉綠素衍生物與一般鐵劑在吸收模式上截然不同。人體吸收鐵的部位在十二指腸或空腸上段。小腸黏膜細胞吸收鐵有兩種途徑：一種是通過二價金屬離子轉運蛋白（DMT-1）轉運吸收二價鐵離子，另一種是通過血紅素受體（HCP-1）以分子形式吸收血紅素鐵。二價金屬離子轉運蛋白DMT-1不單純轉運亞鐵離子，還轉運鈣、鋅等離子，所以，亞鐵離子的吸收受膳食因素影響和其他二價金屬離子的競爭抑制作用，生物利用度低，對胃腸刺激作用大。而瑞克生血寧片是以卟啉複合物內吞小體的分子形式，通過血紅素受體(HCP-1）被小腸黏膜細胞完整吸收，吸收不受膳食影響（包括蛋白、植物纖維、草酸、鞣酸、植酸、多酚等），吸收率可達到35%，生物利用度高，對胃腸刺激性小。

藥理藥效

瑞克生血寧片的藥理藥效是通過其兩種主要成分葉綠素衍生物和鐵葉綠酸鈉來實現的。葉綠素衍生物主要是鐵葉綠酸，一方面通過調節交感神經，促進造血乾、祖細胞增殖分化和釋放；另一方面通過抗氧化，清除體內自由基，保護造血微環境，從而升高血細胞。鐵葉綠酸鈉補充鐵源，參與血紅蛋白合成，升高血紅蛋白，從分子水平和基因機制上平衡調節和改善鐵代謝。

藥效學研究

1、促進骨髓造血功能
能明顯促進正常小鼠骨髓紅系祖細胞（CFU-E）和粒-巨噬祖細胞（CFU-GM）的增殖反應，尤以對紅系祖細胞的作用更為顯著，同時能提高外周血網織紅細胞的百分率。
臨床意義：有效刺激骨髓造血，具有廣泛的造血活性。可用於治療骨髓抑制或造血功能低下所致血細胞減少性貧血。
2、對苯肼所致小鼠溶血性貧血的保護作用。
對乙醯苯肼所致小鼠溶血性貧血，用預防性和治療性聯合給藥可明顯減輕紅細胞和血紅蛋白降低程度。
臨床意義：能預防和治療化學物質所致的溶血性貧血。
3、補充優質鐵源，提高貧血指標
對大鼠失血性貧血，本藥治療性給藥可促使紅細胞、血紅蛋白、網織紅細胞恢復正常，並明顯提高血清鐵含量和轉鐵蛋白飽和度。
臨床意義：治療缺鐵性貧血和伴缺鐵的繼發性貧血。
4、基因水平調節和改善鐵代謝
失血性貧血大鼠經生血寧片治療後能降低鐵代謝相關基因DMT-1、IREG1、Hephaestin的表達。
臨床意義：糾正鐵代謝紊亂，提高鐵的利用，改善功能性缺鐵。
5、對急性肝損傷保護及治療作用
鐵葉綠酸鈉對D-GaIN（半乳糖胺）所致小鼠急性肝損傷引起ALT、AST、TBIL、TP、ALB活性增高有明顯抑制作用，而且對D-GaIN急性肝中毒預防及治療性給藥後，立即有療效。染毒72h後病理表現：治療組片狀壞死、炎症細胞浸潤等情況較對照組明顯減輕，肝竇部分通暢，可見少量增生細胞。
鐵葉綠酸鈉對CCL4（四氯化碳）所致大鼠急性肝損傷ALT、TBIL增高有抑制作用。染毒24h內鐵葉綠酸鈉不能抑制CCL4,所致ALT和TBIL升高，但從染毒48小時起，能使已升高的ALT、TBIL降低，證實鐵葉綠酸鈉能保護肝細胞、加速損傷的肝細胞恢復正常。

藥代動力學研究

血漿中瑞克生血寧片的定量研究：取體重2kg的正常家兔，按1.5mg/kg灌胃給藥，在給藥前取耳靜脈血2ml作空白，給藥後不同時間各取耳靜脈血2ml，按螢光光度測定法測定瑞克生血寧片在血漿中的血藥濃度。結果顯示，血藥濃度在3小時出現第一個峰值，主峰在10-13小時之間。

臨床研究

瑞克生血寧片按照西藥研究的模式和要求進行了安全性研究，包括一般藥理實驗、急性毒性實驗、長期毒性實驗、三致實驗、光敏毒性實驗以及生殖毒理實驗，毒理學研究證實其安全性高。
瑞克生血寧片經衛生部批准並指定新藥臨床基地完成了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗315例，採取隨機、盲法、陽性藥物對照的多中心研究方法，結果表明瑞克生血寧片治療缺鐵性貧血總有效率不低於對照藥琥珀酸亞鐵。瑞克生血寧片組無不良反應，琥珀酸亞鐵組出現胃腸道刺激，瑞克生血寧片改善臨床徵候群有優勢，改善病人心悸、眩暈症狀優於琥珀酸亞鐵，兩者相比具有顯著統計學差異（p<0.01)。
在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的基礎上，經衛生部批准，瑞克生血寧片在全國多個地區的31家醫院（包括復旦大學附屬華山醫院、復旦大學附屬婦產科醫院、上海第二醫科大學附屬瑞金醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、第二軍醫科大學長海醫院、武漢大學附屬人民醫院、中南醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、湖北省中醫醫院、重慶醫科大學附屬醫院等）進行了2001例大樣本量Ⅳ期臨床研究。在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的基礎上擴大受試者範圍，增加了孕婦組、老年組、少年組、術後組、腫瘤組以及有肝腎功能損害的貧血患者群，進一步觀察療效和不良反應。結果證實：生血寧片對缺鐵性貧血不同人群療效相似，對缺鐵性貧血合併肝、腎功能損害患者在顯示療效的同時不增加肝、腎功能損害，未見其他不良反應，長期服用無鐵蓄積，適合孕婦、兒童、老人等免疫力低下的人群服用。
缺鐵性貧血是全球性常見病，多發病。市面上治療缺鐵性貧血的西藥雖有150多種，如硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵等，有一定療效，但均有胃腸道反應和對肝腎功能影響。瑞克生血寧片治療缺鐵性貧血，臨床治癒率達91．43%，無毒副反應，服用安全。

起效特點

時間效應關係
前慢後快：升高Hb前兩周稍慢，兩周后加速超越。
原因：吸收實驗表明：當人體處於缺鐵狀態時，腸黏膜對鐵的吸收會比平常增加5~10倍。當初次服用非血紅素鐵，IDA患者胃腸道充滿高劑量鐵源，腸黏膜吸收率會代償性增加至平時的5到10倍。但當胃腸道一周內都充斥著高劑量鐵離子時，通過DMT1離子通道轉運的非血紅素鐵的吸收率會加速下降。
瑞克生血寧片的主要成份是類血紅素鐵，通過HCP1血紅素受體吸收，吸收率是其它非血紅素鐵劑的12.5倍以上。由於服用初始階段鐵元素較其它離子鐵劑含量低，故起效稍慢。但因其吸收率高，且不受腸腔環境的影響，兩周內會快速趕上，並在後半程加速達標。

特性與優勢

1.非僅補鐵、促進造血。具有一般鐵劑所不具備的類EPO作用，能部分替代EPO、減少EPO用量、增加與EPO的協同作用。
2.刺激骨髓、升高三系。拮抗放化療、化學藥物所致骨髓抑制引起的白細胞下降或全血細胞減少。
3.類血紅素分子態吸收。吸收率是一般口服鐵劑的12.5倍、避免口服鐵劑的胃腸道不良反應。
4.平衡調節和改善鐵代謝。提高鐵的利用率，既能增加鐵的儲備，糾正絕對性缺鐵，又能改善功能性鐵缺乏（相對性缺鐵）。
5.天然葉綠素經分子修飾的衍生物。安全性高，適合肝腎功能不全患者服用。

鑑定意見

蠶砂提取物研製二類新藥瑞克生血寧片，藥學研究表明工藝合理可行，成分明確、質量穩定可控。藥效學研究表明明顯促進小鼠骨髓紅系祖細胞及粒-單系祖細胞的增殖。對大鼠失血性貧血和小鼠的溶血性貧血有較好的恢復作用。毒理學研究表明，本藥物無明顯毒副作用。臨床研究表明治療貧血療效顯著。
——摘自《科學技術成果鑑定證書》浙科鑒字【2001】363號

該項目在中醫藥理論的指導下，結合現代醫學觀點，從分子和基因水平闡明了瑞克生血寧片治療缺鐵性貧血的作用機制。利用我國豐富的蠶砂資源，通過現代製藥工程，創造性地從蠶砂中提取出鐵葉綠酸鈉，並以此為原料研製成功治療缺鐵性貧血的中藥新藥瑞克生血寧片。經臨床試驗，該藥總有效率達91.43%，對患者紅細胞系的全部指標都有明顯作用，對白細胞系及血小板系也有一定作用。且無明顯毒副反應，易為廣大病人接受。該項目不僅在治療貧血方面有顯著的社會效益和經濟效益，而且為我國蠶業資源的綜合利用拓展了內涵。
——科技部國家科技獎勵工作辦公室提供的評語[8]

科室與適應症

醫院科室分類

Ⅰ類科室：婦產科、腎內科、血液科
Ⅱ類科室：內分泌科、兒科、腫瘤及放化療科室、手術科室
Ⅲ類科室：中醫科、消化內科、傳染科、核醫學科、精神病科
Ⅳ類科室：風濕科、心內科、呼吸內科等其它科室
醫院又分為門診和住院部

病種和適應症分級

Ⅰ級：缺鐵性貧血、鐵缺乏症、CKD腎性貧血、甲亢；
Ⅱ級：腫瘤相關性貧血、藥物及放化療所致粒細胞減少症、手術所致失血性貧血、糖尿病貧血、化學物質引起的溶血性貧血、胃腸疾病相關性貧血；
Ⅲ級：肝臟疾病相關性貧血、感染相關性貧血、慢性再障、CHF貧血；
Ⅳ級：風濕疾病相關性貧血、藥物相關性失血性貧血等。

適合人群

瑞克生血寧片適合人群：

孕婦

我國專家建議孕婦應該從孕中期開始常規補鐵。孕中期是防治孕期貧血的關鍵介入點：
1、第四個月是胎兒運動神經和感覺神經開始發育，需要大量的鐵；
2、孕婦第二，三個月由於妊娠反應導致鐵攝入減少；
3、孕婦第四個月血容量開始加速增加，導致稀釋性鐵減少；
4、第16周后不補鐵可以明顯觀察到孕婦的血色素開始下降；
5、嬰兒出生必須攜帶300mg鐵，以保證出生後的180天的發育需要，而這些鐵都是來自於母親的儲存鐵。所以要想保證胎兒的發育正常，必須保證母親的儲存鐵充足。
瑞克生血寧片是小劑量補鐵，吸收率高，可長期服用，因其安全性且是唯一有生殖毒理實驗或臨床實驗數據支持的妊娠期貧血防治安全用藥，所以適合孕產婦服用。

兒童

兒童缺鐵性貧血是兒童四大營養性疾病之一，發生率高，應該高度重視。瑞克生血寧片無胃腸副反應，適合兒童使用。
缺鐵性貧血是臨床最常見的貧血。兒童因生長發育所需或代謝量增大，一旦偏食或患有消化道疾病或從食物中攝入量不足時，則容易發生鐵缺乏，造成貧血。而臨床上常用的鐵劑多數為無機鐵製劑，大多有胃腸道反應，兒童不願服用。而生血寧片為有機鐵製劑，所含鐵葉綠酸鈉，有促進造血功能的作用，其吸收率比無機鐵製劑高。本組結果顯示，生血寧片對缺鐵性貧血患兒的紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞平均血紅蛋白濃度、血清鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合力的改善均有一定的作用，且無明顯胃腸道反應等不良反應，兒童容易接受。通過臨床觀察我們還發現，生血寧片能改善缺鐵性貧血患兒的臨床症狀如面色、肌膚萎黃或蒼白、神疲乏力等異常。

老年人

老年人是貧血的主要人群。隨著年齡增長，老年人貧血的發病率也隨之上升，在60—79歲的老年人群體中，貧血的發病率近35%，而到了80歲以上，發病率更達到45%。這是因為：
（1）老年人骨髓內的造血組織逐漸被脂肪和結締組織代替，這是較易發生貧血的根本原因。
（2）老年人各種代謝酶開始減少，紅細胞膜發生改變，細胞壽命縮短。
（3）老年人的激素分泌減低，刺激骨髓造血的作用也隨之下降。
（4）老年人常患各種慢性疾病，往往影響造血功能。如慢性腎臟疾病，會導致紅細胞激素分泌下降，使紅細胞生成不足。風濕性關節炎或類風濕疾病因免疫的因素產生不同程度的貧血。各種慢性感染會造成鐵代謝紊亂而導致貧血。腫瘤患者到中晚期幾乎必然合併貧血。
老年人貧血的特點是：發生較為緩慢、隱匿，常被其他系統疾病的症狀所掩蓋，最常見的症狀除心慌、氣短、下肢浮腫、心絞痛外，神經症狀較為突出，如淡漠、無欲、反應遲鈍甚至精神錯亂，常被誤診為老年精神病，因而在治療老年多系統慢性疾病的同時，應注意查血常規，看有無貧血，糾正貧血亦有助於慢性病的穩定和康復。[9]
老年人貧血危害大，發病率高，尤其應該因其人們的重視，同時老年人胃腸功能差，鐵的吸收利用率低，瑞克生血寧片吸收率高，無胃腸反應，適合老人貧血患者服用。

腎性貧血患者

瑞克生血寧片的作用機理及藥理作用使其在治療腎性貧血時，在改善貧血的同時更好的減少了EPO的使用量，降低了患者的治療成本，同時有效治療腎性貧血。

腫瘤貧血患者

瑞克生血寧片促進骨髓造血、拮抗骨髓抑制，全面保護血象，在治療貧血的同時保障了放化療的順利進行。

用法用量

常規用量

輕度缺鐵性貧血患者，每日2次，每次2片：中、重度患者，每日3次，每次2片：兒童患者，每日3次，每次1片。30天為一療程。

妊娠期及哺乳期

根據《婦產科學（2007版）》、《中國國家處方集（2010版）》關於妊娠期和哺乳期貧血防治原則和方法，建議：孕前3個月-孕16周：預防性給藥3片/天；孕16-34周：常規給藥2片/次2次/天；孕34-38周：強化給藥2片/次3次/天；哺乳至產後6個月預防性給藥3片/天。
若確診為缺鐵性貧血，檢測Hb<105g/L建議2片/次3次/天服用，當Hb恢復正常後按常規給藥劑量繼續服用3-6個月，直到血清鐵蛋白維持在30~50ug/L停藥。
——摘自《中國國家處方集（2010年版）》

用藥須知

不良反應

少數患者用藥後可見上腹不適，噁心；個別患者大便次數增多；出現皮疹。另外，有個別病例用藥後出現中性粒細胞異常，未能肯定與服用本品有關。

注意事項

服藥期間注意複查血常規，血清鐵等相關生化指標，以指導治療。

臨床試驗

本品於1998年經衛生部批准進行過315例臨床試驗；2001~2002年經衛生部批准進行過2001例臨床試驗

藥理毒理

動物試驗結果表明，本品能促進小鼠骨髓紅系祖細胞和粒-巨噬系祖細胞的增殖；可提高小鼠外周血網織紅細胞的百分率和促進失血性大鼠紅細胞、血紅蛋白和網織紅細胞的恢復，並能提高血清鐵含量和轉鐵蛋白的飽和度。

執行標準

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBZ01852003-2010Z

生血寧片

基本信息

概述