藥品名稱
山地明通用名稱：環胞素注射液
英文名稱：Sandimmun(CiclosporinInjection)
中文名稱：山地明
成分
環胞素
適應症
器官移植
·預防腎、肝、心臟、心肺聯合、肺和胰腺移植的排斥反應。
·治療既往接受其它免疫抑制劑治療但出現排斥反應的患者。
由於存在過敏的風險（見預防節），只有在不能口服（如剛剛術後）或是胃腸吸收受損的情況下才進行靜脈注射輸注山地明。此類病人應儘可能快地轉向口服新山地明的治療。
骨髓移植
·預防移植物排斥反應。
·移植物抗宿主病（GVHD）的初期預防和治療。
用法用量
用法
濃縮液套用生理鹽水或5％葡萄糖按1：20或1：100比例稀釋，然後緩慢靜脈輸入，時間應大約為2～6小時。一經稀釋，溶液必須於24小時內使用或遺棄。
操作建議
應使用玻璃輸注瓶。塑膠瓶必須符合歐洲藥典關於血液製品用塑膠容器規定，且不含PVC。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應不含矽油和任何脂類物質。
至於兒童不可觸及處。
劑量和用法
如下的建議劑量只作為指導原則。建議劑量為3～5mg/kg，約相當於口服劑量的1/3。對血中環胞素水平的日常監測至關重要，可套用單克隆抗體酶聯免疫法進行監測。所得結果作為決定不同個體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導（查詢有關血液水平監測信息見預防節）。
器官移植
當環胞素與其它免疫抑制劑（如皮質類固醇，或作為3～4種藥物治療方案中的一種藥物）聯合套用時，應給予較小劑量（如靜脈輸注1～2mg/kg/天，然後口服3～6mg/kg/天）。病人應儘早進行口服環胞素的治療。
骨髓移植
第一次給藥應在移植前一天進行，最好為靜脈輸注3～5mg/kg/天。在術後的最初階段應每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療後，劑量約為12.5mg/kg/天。
胃腸道失調吸收受損的病人可以繼續靜脈輸注。
部分病人在停服環胞素後可出現GVHD。GVHD通常是由重建導致。
禁忌
對環胞素或輔料中任何成份過敏（如對聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性）者。
注意事項
只有對免疫抑制治療有經驗的、能夠進行必要監測的醫生才能處方本品。
接受本品的移植病人應該在配備有必需的實驗室和醫療設備的中心進行治療。應給予所有對隨訪有用的預防準備。包括定期全面的體格檢查，測量血壓，以及左右安全指數的監控，尤其是血清肌酐（如下）。負責維持治療的醫生應該收集用於病人隨訪的所有相關信息。
與其它免疫抑制劑相同，環胞素有增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險，尤其是皮膚的腫瘤。此種發生惡性腫瘤風險的增加與免疫抑制的程度和持續時間更加相關，與套用的是哪一個免疫抑制劑相關性不大。所以對一個包含多種免疫抑制劑的治療方案必須慎重，因為它可能導致致命的淋巴增生紊亂和實質器官腫瘤的發生，一部分報導為致死。
考慮到皮膚惡性病變的潛在危險，應該提醒使用山地明的病人，應避免過度暴露在陽光下、不要同時接受紫外線B的照射或紫外線A光化學療法。
像病人套用其他免疫抑制劑一樣，使用環胞素的病人易於發生細菌、黴菌、寄生蟲和病毒的感染，且經常為機會致病菌。因為感染可能會致命的，所以應採取有效的預防與治療措施，特別是接受長期多種免疫抑制劑治療的病人。
套用本品治療的最初幾周內，一種常見的和潛在的嚴重併發症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。這些功能性改變是劑量依賴性和可逆的，當減少劑量時通常會轉為正常。部分長期治療的病人可能導致腎臟的結構改變（如間質性纖維化），這些改變必須與腎臟移植病人的慢性排斥反應區分開來。套用本品治療還可見劑量依賴性和可逆性的血清膽紅素增加，偶有肝臟酶水平的增加。要求定期對肝臟和腎功能指標進行檢查，必要時減少劑量。
對於老年病人，尤其應該注意監測腎功能。
當山地明用於移植患者時，對環胞素血藥濃度進行常規監測是重要的安全措施。
使用山地明治療期間要定期監測血壓，如果出現高血壓，必須進行適當的抗高血壓治療。應優先使用不干擾環胞素藥代動力學的抗高血壓藥物，如依拉地平或硝苯地平（參見〔藥物相互作用〕）。
有報導少數病例套用本品治療後導致輕微、可逆的血脂增加，因此在開始治療前和其後一個月應監測血脂水平。如有增加，應減少飲食中脂肪攝入，並可適當減少本品的劑量。
環胞素增加發生高血鉀的風險，特別是對於有腎功能不全的病人。在服用環胞素和同時服用保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、含有鉀的藥物及服用高鉀的食物的病人中要慎用（參見與其他藥物的相互作用）。在這種情況下，建議定期檢查血鉀水平。
環胞素增加鎂的排出可導致症狀性低鎂血症，特別是在移植期間。在移植期間建議監測血鎂，特別是有神經症狀時。如果確實需要，可以額外補充鎂。
對於高尿酸血症的病人應特別注意。
在套用環胞素治療期間，接種的疫苗效力可能降低，並且應避免使用活疫苗。
環胞素與樂卡地平聯合套用時應注意觀察（參見與其他藥物的相互作用）。
濃縮輸注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被報告會導致類過敏性反應，如面紅、胸廓上移、非心因性肺水腫、急性呼吸窘迫、呼吸困難和喘息、血壓改變和心動過速。因此，對於那些曾經接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物（如CremophorEL）靜脈注射或輸液的病人，或易發生高敏感性反應的病人應特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應在輸注後持續觀察至少30分鐘，此後應進行定期觀察。一旦出現過敏反應則應中斷輸注。床旁應準備腎上腺素（水性溶液1：1000）和氧氣。在輸注本品前通過預防性地套用抗組胺藥有可能防止類過敏性反應的發生。
腎功能的監測
由於山地明能夠損害腎功能，因此在治療前應至少測量兩次血漿肌酐值，從而建立一個可信賴的血清肌酐基線。在治療的前三個月，應該每2個星期進行一次血清肌酐的監測。此後，如果血清肌酐的水平在可接受的範圍內，或者保持穩定，可以考慮延長血清肌酐檢測的時間。
根據肌酐值進行劑量調整
如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30％以上，應考慮降低山地明劑量的25～50％，如果血清肌酐增加50％，給藥劑量必須降低50％。即使患者檢查值仍然在實驗室正常範圍內，這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在4個星期內使血清肌酐水平降低，應終止山地明治療。
山地明治療期間的高血壓
如果在治療期間出現了高血壓，並且不能通過相應的降壓治療得到控制，應降低山地明的給藥劑量或者終止山地明治療。
淋巴細胞增生紊亂和實質器官腫瘤的早期檢查監測
同其他免疫抑制劑治療相同，使用山地明可導致淋巴細胞增生紊亂和實質器官腫瘤的風險增加，尤其是皮膚，必須予以考慮。對於這些異常，長期使用山地明的患者必須嚴密監測。如發現腫瘤前或腫瘤病變，應中止山地明治療。
不良反應
本品的不良反應通常是劑量依賴性的，劑量減少後可逆。不良反應的範圍在不同的適應症中大體是相同的，除了在頻率和嚴重程度方面有些不同。因為在移植的適應症中套用時由於起始劑量高並且維持治療時間長，所以發生在移植受者上的不良反應較其它適應症患者的更常見和嚴重。
發生率的估計：非常常見（≥10％）、常見（1％～10％）、不常見（0.1％～1％）、罕見（0.01％～0.1％）、非常罕見（＜0.01％）。
腎臟：非常常見，腎臟功能受損（參見〔注意事項〕）。
心血管系統：非常常見，高血壓。
中樞神經系統：
非常常見，震顫，頭痛；
常見，感覺異常；
不常見，腦部症狀，例如痙攣、精神錯亂、定向力障礙、反應力受損、激越、失眠、視覺障礙、皮質盲、昏迷、麻痹和小腦的共濟失調；
罕見，運動性多發性神經病；
非常罕見，視神經盤水腫，包括視神經乳頭水腫，可能伴隨有繼發於良性顱內高壓的視覺受損。
胃腸道和肝臟：
常見，食慾減退，噁心，嘔吐，腹痛，腹瀉，牙齦增生和肝功能受損；
罕見，胰腺炎。
代謝：
非常常見，高脂血症；
常見，高尿酸血症，高鉀血症，低鎂血症；
罕見，高血糖。
肌肉骨骼系統：
常見，肌肉痙攣，肌痛；
罕見，肌肉無力，肌病。
血液：
不常見，貧血，血小板減少症；
罕見，血栓性血小板減少性紫癜，微血管病性溶血性貧血，溶血性尿毒症綜合症。
皮膚和附屬物：
常見，多毛症；
不常見，皮膚過敏反應。
全身：
常見，疲勞；
不常見，水腫，體重增加。
內分泌系統：罕見，月經紊亂，男性乳房發育。
相互作用
食物的相互作用
同時攝取柚子汁可增加環胞素的生物利用度。
藥物的相互作用
已報告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的檔案記錄並且認為有臨床相關性的。
已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導肝酶-特別是細胞色素P-450NF（CyP3A家族，該酶系統參與代謝與消除環胞素）可以增加或降低血漿或全血的環胞素濃度。
降低環胞素血藥濃度的藥物
巴比妥類藥物，卡馬西平，奧卡西平，苯妥英，安乃近，奈夫西林，和靜注（非口服）磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，貫葉連翹，曲格列酮，噻氯匹定，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。
增加血漿或全血中環胞素水平的藥物
某些大環內酯類抗生素（包括紅黴素，阿奇黴素和克拉黴素），酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達那唑，甲潑尼龍（高劑量），別嘌醇，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，依馬替尼，秋水仙鹼。
其他相關的藥物相互作用
在套用環胞素與其它已知有腎毒性協同作用的藥物：氨基糖苷類（包括慶大黴素和妥布黴素）、兩性黴素B、環丙沙星、萬古黴素、甲氧苄啶（+磺胺二甲嘧啶）、非甾體類抗炎藥（包括雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸）和美法侖、H2組胺受體阻斷劑（如西咪替丁、雷尼替丁）、甲氨蝶呤。
由於可能增加腎毒性，應避免與他克莫司合併用藥。
與單獨服用環胞素相比，聯合套用硝苯地平和環胞素可導致牙齦增生的發生率增加。
同時使用環胞素和樂卡地平後，樂卡地平血藥濃度時間曲線下面積（AUC）增加3倍，環胞素血藥濃度時間曲線下面積（AUC）增加21％。因此，同時使用環胞素和樂卡地平應特別注意。
聯合套用環胞素和雙氯芬酸時發現雙氯芬酸的生物利用度會顯著增加，可能並發可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因為雙氯芬酸高首過效應的降低。環胞素與低首過效應的NSAIDs（例如：乙醯水楊酸鹽）合用時，該NSAIDs的生物利用度通常不會有增高。
環胞素可能會減少地高辛、秋水仙鹼、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）的清除。
幾例使用地高辛的患者在開始使用環胞素治療的幾天內發生了嚴重的洋地黃葉毒性。也有報導稱使用環胞素，特別是腎功能障礙的患者使用環胞素可增加秋水仙鹼的毒性作用（如肌病和腎病）。如果地高辛或秋水仙鹼與環胞素同時使用，則要求進行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙鹼的毒性表現，之後降低給藥劑量或停藥。
文獻報導和上市後的使用情況表明，環胞素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿托伐他汀、普伐他汀合併用藥可引起肌毒性（包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解），但罕見與氟伐他汀合用時。當與環胞素同時給藥時，應根據標籤說明降低給藥劑量。對具有肌病徵兆和症狀的患者、或具有發生嚴重腎損害風險因素的患者（包括腎衰、繼而發生橫紋肌溶解）需要暫時降低或終止他汀類藥物的治療。
在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環胞素微乳劑聯合給藥的試驗中出現了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環胞素給藥劑量的降低而恢復。依維莫司或西羅莫司對環胞素藥代動力學只有較小的影響。與環胞素聯合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。
與保鉀藥物（如保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）或含鉀藥物同時使用時應特別注意，因為可能引起明顯的血清鉀升高。
建議：
當不可避免地聯合使用與環胞素存在相互作用的藥物時，應遵守下列建議。
已知有腎毒性協同作用的藥物
應嚴密監測腎功能（特別是血清肌酐水平）。當發生明顯的腎功能損傷時，應降低聯合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。
在移植患者中，已有報導在合併給予纖維酸衍生物（如苯扎貝特、非諾貝特）後發生了明顯的、但可恢復的腎功能損害（伴隨血清肌酐水平升高）。因此對這些患者必須密切監測其腎功能。如果發生明顯的腎功能損害，應停止合併用藥。
已知降低或升高環胞素生物利用度的藥物
接受移植的病人應經常進行血液中環胞素水平的檢測，特別在開始和結束其他藥物治療時，如有需要，環胞素的劑量應進行調整或停止合併給藥。
當需要聯合使用能提高血液中環胞素水平的藥物時，應更加頻繁的監測腎功能和嚴密監測那些比血液環胞素藥物水平更易檢測的不良反應。
使用環胞素治療引起牙齦增生的病人應避免使用硝苯地平。
與未接受環胞素治療的患者相比，在接受環胞素治療的患者中套用已知有很強的首過效應的非甾體類抗炎藥（如雙氯芬酸）時，應採用較低的劑量。
如果和環胞素同時使用地高辛、秋水仙鹼、洛伐他汀、普伐他汀和昔伐司汀等藥物，應小心進行臨床監測，及早發現毒性反應，從而降低劑量或停藥。
