化合物簡介
奧卡西平，一種神經性藥物，可用於局限性及全身性癲癇發作。
基本信息
中文名稱：奧卡西平
中文別名：氧痛驚寧; 10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯並[b,f]氮雜-5-甲醯胺;
英文名稱：oxcarbazepine
英文別名：Oxcarbapezine; Ocarbazepine; OXACARBAZEPINE; Oxetol; 10,11-Dihydro-10-oxo-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide Oxacarbazepine; TRILEPTAL; 10,11-Dihydro-10-oxo-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide,Oxacarbazepine; Aurene; OXCARBAMAZEPINE; 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide; Oxecarb;
CAS號：28721-07-5
分子式：CHNO
分子量：252.26800
精確質量：252.09000
PSA：63.40000
LogP：3.40750
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.329g/cm
熔點：215-216°C
沸點：457ºC
折射率：1.661
蒸汽壓：1.52E-08mmHg at 25°C
分子結構數據
1、摩爾折射率：65.60
2、摩爾體積（cm/mol）：172.0
3、等張比容（90.2K）：490.9
4、表面張力（dyne/cm）：66.2
5、極化率（10-24cm）：26.00
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.7
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:2
4.可鏇轉化學鍵數量:0
5.互變異構體數量:4
6.拓撲分子極性表面積63.4
7.重原子數量:19
8.表面電荷:0
9.複雜度:382
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
10-甲氧基-5H-二苯並[b,f]氮雜和光氣在甲苯中反應。將得到的化合物溶於乙醇，在回流狀態下通入氨氣，最後在鹽酸中回流，即得奧卡西平。
1.2,2’-二硝基聯苄的製備
在反應瓶中加入石油醚4L,於60~90ºC加入甲醇鈉3.8kg(71mol),攪拌,於5~10ºC滴加鄰硝基甲苯1.3kg(10mol)和甲酸乙酯741g(10mol)混合液,5~10ºC攪拌反應4h.加入冰水6L,分出水層,有機層用水3L洗,用濃鹽酸約6.5L調至pH5~6,10ºC過夜析晶.過濾,濾餅乾燥,得黃色結晶2,2’-二硝基聯苄2.3kg,收率85.0%,mp120~121ºC.
2.2,2’-二氨基聯苄磷酸鹽的製備
在反應器中加入2,2’-二硝基聯苄2.3kg(8.5mol)和乙醇9L,攪拌溶解#加入磷酸維持反應體系pH2~3,再加入5%Pd/100g ,攪拌通入氫氣至飽和(至不吸氫為止) ,室溫攪拌2h.過濾#濾液用磷酸調至pH5,過夜析晶.過濾,乾燥得黃色結晶2,2’-二氨基聯苄磷酸鹽3.3kg,收率95.1%,mp252~258ºC.
3.10,11-二氫-5H-二苯並[b,f]氮雜的製備
在反應瓶中加入2,2’-二氨基聯苄磷酸鹽3.3kg(8.08mol)(經粉碎成粉末狀品),加熱至280~300反應1h.倒入冰水10L中,過濾,濾餅水洗至中性,乾燥後得棕色粗品,加入石油醚7L,加熱攪拌回流1h.室溫過夜$析晶,過濾,乾燥後得淡黃色結晶粉末10,11-二氫-5H-二苯並[b,f]氮雜 874g,收率55.4%,mp105~108(文獻[4]報導mp102~104ºC,收率51.3%)
4.5-氯甲醯基-10,11-二氫-二苯並[b,f]氮雜的製備
在反應瓶中加入10,11-二氫-5H-二苯並[b,f]氮雜 874g(4.48mol)、三光氣1.3kg(4.48mol)和甲苯2L,攪拌混合緩慢加熱回流,回流1h後,減壓蒸除甲苯1.25L,冷卻,析出結晶.過濾,乾燥,得黃色結晶5-氯甲醯基-10,11-二氫-二苯並[b,f]氮雜 1.0kg,收率90.4%,mp118~121ºC.
5.5H-二苯並[b,f]氮雜 的製備
在反應瓶中加入5-氯甲醯基-10,11-二氫-二苯並[b,f]氮雜 1.0gkg(4.05mol)、氯苯500ml和過氧化苯甲醯25g(0.11mol),攪拌加熱至140~150ºC,緩慢滴加Br2 778g(4.86mol),約4h滴完,繼續保溫攪拌反應至無溴化氫逸出.減壓濃縮至乾,得棕色固體964.4g,收率93.2%,無需純化,直接用於下步反應.
6.5-氯甲醯基-10,11-二溴-二苯並[b,f]氮雜 的製備
在反應瓶中加入5H-二苯並[b,f]氮雜 964g(3.77mol)和氯仿2L,攪拌溶解,30ºC以下緩慢滴加溴素605g(3.78mol)和氯仿600ml混合液#約2.5h滴完,室溫攪拌反應6h.冰櫃中放置過夜.析出結晶,過濾,乾燥,得褐色結晶5-氯甲醯基-10,11-二溴-二苯並[b,f]氮雜 1.1kg,收-二苯並[b,f]氮雜 的製備
在反應瓶中加入5-氯甲醯基-10,11-二溴-二苯並[b,f]氮雜 1.1kg(2.68mol)和28%甲醇鈉-甲醇4.2L溶液,攪拌回流20h.冷卻,倒入水20ml中,攪拌1h.過濾,濾餅水洗,乾燥,得黃褐色結晶10-甲氧基-5H-二苯並[b,f]氮雜 548.6g,收率91.8%,mp122~124ºC.Rf0.55[甲醇/氯仿(3:2)]
8.5-氨甲醯基-10-甲氧基-二苯並[b,f]氮雜 的製備
在反應瓶中加入10-甲氧基-5H-二苯並[b,f]氮雜 548.6g(2.46mol)、冰醋酸5.5L和氰酸鉀597.8g(7.38mol),拌混合,於40~45ºC攪拌反應3h.倒入冰水20L中,用氯仿(2L×2)提取,分出有機層,合併氯仿液,水洗,無水MgSO4乾燥.過濾,濾液濃縮回收溶劑,得紅褐色油狀物5-氨甲醯基-10-甲氧基-二苯並[b,f]氮雜 512g,收率82.6%,直接用於下步反應.Rf=0.46[乙酸乙酯/二氯甲烷(3:1)].
9.奧卡西平的合成
在反應瓶中加入率71.2%,mp163~165ºC.
7.10-甲氧基-5H5-氨甲醯基-10-甲氧基-二苯並[b,f]氮雜 512g(2.03mol)、甲醇2.5L、甲磺酸60g(0.625mol)和水1.3L,攪拌混合,加熱攪拌回流1h.降至20ºC攪拌16h.過濾,用甲醇/水(2:1)混合溶劑洗滌,濾餅於40~50ºC減壓乾燥後加入1,4-二噁烷4L中,加熱回流溶解,加活性炭40g脫色0.5h.熱過濾,冷卻析晶,過濾,乙醇洗濾餅,40~50ºC減壓乾燥5h.得淡黃色結晶奧卡西平371g,收率72.5%,mp220~223ºC.
藥物分析
鑑別
（1)取本品約0.lg加硝酸2ml，置水浴上加熱，即顯橙紅色。
(2)取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每lml中約含20ml的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401)測定，在254nm與305nm的波長處有最大吸收，在248nm與281nm的波長處有最小吸收。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402)。
檢查
酸鹼度取本品 l.Og，加水20ml，攪拌15分鐘，濾過，取續濾液10ml，加酚酞指示液1滴，用氫氧化鈉滴定液(O.Olmol/L)滴定，消耗氫氧化鈉滴定液（O.Olmol/L)不得過0.7ml;再加甲基紅指示液3滴，用鹽酸滴定液 （O.Olmol/L)
奧卡西平滴定，消耗鹽酸滴定液(0.Olmol/L)不得過1.2ml。
甲醇溶液的澄清度與顏色
取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每lml中含0.5 mg的溶液，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃；如顯色，與黃色2號或黃綠色2號標準比色液（通則0901第一 法 ）
比較，不得更深。
氯化物
取本品l.Og,加水100ml，煮沸，放冷，濾過，取續濾液25ml，依法檢查（通則 0801)，與標準氯化鈉溶液3.5ml製成的對照液比較，不得更濃（0.014% )。
硫酸鹽
取本品l.Og,加水100ml，煮沸，放冷，濾過，取續濾液40ml，依法檢查（通則 0802)，與標準硫酸鉀溶液1.2ml製成的對照液比較，不得更濃（0.03%)。
有關物質
避光操作。臨用新制。取本品40mg,置20ml量瓶中，加乙腈8ml，超聲使溶 解，用0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.0)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置200m量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。除檢測波長為230nm外，照含量測定項下的色譜條件，精密量取 供分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液色 譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得試品溶液與對照溶液各20µl，大於對照溶液主峰面積的0.4倍（0.2% )，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面 積（0.5%)。
殘留溶劑
取本品約0.31g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加N，N -二甲基甲醯胺5ml，搖 勻，密封，作為供試品溶液；精密稱取甲醇、二氯甲烷、無水乙醇、三氯甲烷與 甲苯適量，用N,N-二甲基甲醯胺定量稀釋製成每lml中分別約含甲醇188µg、二 氯烷38µg、乙醇310µg、三氯甲烷3.8µg與甲苯56µg的溶液，精密量取5ml,置 頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定，以聚乙二醇為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始溫度為35°C，保持7分鐘，以每分鐘8°C的速率升溫至70°C，再以每分鐘40°C的速率升溫至200°C，保持1分鐘；檢測器溫度為250°C;進樣口溫度為200°C。頂空瓶平衡溫度為90°C，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均 應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外 標法以峰面積計算，甲醇、二氯甲烷、乙醇、三氯甲烷與甲苯的殘留量均應符合 規定。
乾燥失重
取本品，在105°C乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%(通則0831)。
熾灼殘渣
取本l.Og，依法檢查（通則0841)，遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法（通則 0512)測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.0)(40:60)為流動相；檢測波長為256nm。理論板數按奧卡西平峰計算不低於2000。
測定法
避光操作。取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每lml中約含 0.2mg的溶液，精密量取2Oµl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧卡西平對 照品，精密稱定，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
相關藥品說明書信息
藥品名稱：
奧卡西平
英文名稱：
Oxcarbazepine ， Trileptal
別名:
卡西平；確樂多；氧痛驚寧；奧卡西產；氧酞胺氮卓；GP-47680；Oxcarb；Oxcarbazepinum；Trileptal
分類:
神經系統藥物 > 抗癲癇藥物 > 其他
劑型:
150mg，200mg。
藥理作用:
奧卡西奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，藥效與卡馬西平相似或稍強。奧卡西平及其代謝物（羥基衍生物）均具有抗驚厥活性，對大腦皮質運動有高度選擇性抑制作用，其作用可能在於阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉通道，從而阻止病灶放電的擴布。此外，奧卡西平亦作用於鉀、鈣離子通道而起作用。
藥代動力學:
奧卡西平口服吸收迅速，與食物同用時，可增加生物利用度16%。一次口服該藥400mg後，最高血藥濃度可達17.7mmol/L，峰值時間為4～6h；一次口服600mg，峰濃度可達18.8mmol/L，峰值時間為5.5h。奧卡西平在肝臟中快速而廣泛地代謝為MND（主要抗癲癇活性成分），母藥的半衰期為2h，MND的半衰期為9h，腎功能受損者（肌酐清除率小於每分鐘30ml）的半衰期延長至19h。代謝物在體內分布廣泛，表觀分布容積為0.7～0.8L/kg，蛋白結合率為40%，易透過胎盤和血-腦脊液屏障，乳汁中藥物濃度為血藥濃度的50%。奧卡西平主要經腎臟排出（94%～97.7%），僅少量（1.9%～4.3%）由消化道排泄。
適應證:
1.用於癲癇複雜部分性發作和全身強直陣攣性發作。還可作為難治型癲癇的輔助治療。
2.用於不耐受卡馬西平或用其治療無效的三叉神經痛。
3.情感精神性障礙。
禁忌證:
對奧卡西平過敏者。
注意事項:
1.孕婦。
2.用藥前後應監測肝功能及血清鈉濃度（因奧卡西平可導致低鈉血症）。
3.酒精可使奧卡西平鎮靜作用增強。
4.停藥應逐漸減量。
不良反應:
1.常見頭暈、頭痛、復視。過量後可出現共濟失調。
2.少見視力模糊、噁心、嗜睡、鼻炎、感冒樣綜合徵、消化不良、皮疹和協調障礙等。
用法用量:
開始劑量為每天300mg，以後可逐漸增量至每天900～3000mg，分3次服用，以達到滿意的療效。
奧卡西平與其它藥物的相互作用:
1.可提高苯妥英鈉的血藥濃度。
2.可降低苯妥英鈉的代謝，使後者毒性增加，表現為共濟失調，眼球震顫，反射亢進等。
3.可使肝臟對拉莫三嗪的代謝增加，使之血藥濃度降低，抗癲癇作用減弱。
4.丙戊酸可使奧卡西平活性代謝產物的血漿濃度減少。
5.可使馬炔雌醇，左炔諾黃體酮，二氫吡啶，非洛地平等藥的生物利用度降低28%～32%。
6.奧卡西平可使激素類避孕藥失效。
專家點評:
奧卡西平在臨床上主要用於對卡馬西平有過敏反應者，可作為卡馬西平的替代藥物套用臨床。對於複雜性部分發作、全身強直陣攣性發作，單藥治療效果較好。對於難治性癲癇，需要聯合套用其他抗癲癇藥物進行治療。該藥的不良反應較卡馬西平少，但低鈉血症的發生率高於卡馬西平。
