家族性地中海熱概述
家族性地中海熱疾病別名：家庭性地中海熱,familialrecurrentpolyserositis,periodicpolyserositis
疾病分類：風濕免疫科
家族性地中海熱是一種病因不明的自發的常染色體隱性遺傳疾病，大多數發生於地中海地區血統的人種，尤其是非中歐的猶太人、亞美尼亞人、土耳其人、黎凡特阿拉伯人。多為兒童起病。
發熱一般持續1～3天，可有腹膜炎表現，且便秘多於腹瀉，胸膜炎常見，如果不及時診斷，家族性地中海熱的腹膜炎常常導致不必要的急腹症外科手術。發病通常在幾天內自發緩解。關節痛是家族性地中海熱的常見症狀，關節炎通常累及單個大關節伴隨急性疼痛和腫脹，通常2～3天后消退，雖然也有持續時間長的，尤其如果累及髖關節，腫脹是輕微的，但疼痛可以很嚴重。發作時，約40％的患者可有丹毒樣紅斑，在足或小腿部位可發生具壓痛的紅色斑塊，間或在發作時或發作間歇期出現蕁麻疹。
遺傳性疾病，以反覆發熱和腹膜炎為特徵，較少病例表現為胸膜炎，關節炎，皮膚病變和心包炎。
患者雖不都是，但大多是起源於地中海地區（例如西班牙和葡萄牙的猶太人，亞美尼亞人，土耳其人）的人。其他人群中，尤其是以色列的阿斯克那士猶太人，已發生足夠多的病例而應引起警惕，需在家系不典型時排除診斷。大約50%病人沒有該病的家族史。
本病按常染色體隱性病徵遺傳。在第16號染色體短臂上的致病基因已被克隆。基因的產物是781個胺基酸組成的蛋白質。一組發現者將其命名為pyrin，另一組則稱其為marenostrin.它只在循環的嗜中性白細胞中表達，其作用可能是減少這些白細胞前炎性啟動子的轉錄。
臨床表現
發熱一般持續1～3天可有腹膜炎表現火罐網，且便秘多於腹瀉胸膜炎常見如果不及時診斷火罐網，家族性地中海熱鵻的腹膜炎常常導致健康搜尋不必要鵻的急腹症外科手術。發病通常在幾天內自發緩解。關節痛是家族性地中海熱的常見症狀，關節炎通常累及單個大關節伴隨急性疼痛和腫脹，通常2～3天后消退火罐網，雖然也有持續時間長的，尤其如果累及髖關節腫脹鵻是輕微的但疼痛可以很嚴重火罐網。較其他大多數周期性關節炎綜合徵，永久性關節損害不發生火罐網心包炎少見。3%青春期男孩有陰囊痛健康搜尋皮膚表現偶見，主要為丹毒樣紅斑鵻直徑10～25cm健康搜尋多在腰部以下部位，以及分散的壓痛性紫斑。10%～50%有脾大，AA型(蛋白源性澱粉樣物質)澱粉樣變多見健康搜尋，約20%以猶太人中發生率最高達2%可出現蛋白尿、腎病綜合徵等。
症狀體徵
病理圖發熱一般持續1～3天，可有腹膜炎表現，且便秘多於腹瀉，胸膜炎常見，如果不及時診斷，家族性地中海熱的腹膜炎常常導致不必要的急腹症外科手術。發病通常在幾天內自發緩解。關節痛是家族性地中海熱的常見症狀，關節炎通常累及單個大關節伴隨急性疼痛和腫脹，通常2～3天后消退，雖然也有持續時間長的，尤其如果累及髖關節，腫脹是輕微的，但疼痛可以很嚴重。較其他大多數周期性關節炎綜合徵，永久性關節損害不發生。心包炎少見。3%青春期男孩有陰囊痛，皮膚表現偶見，主要為丹毒樣紅斑，直徑10～25cm，多在腰部以下部位，以及分散的壓痛性紫斑。10%～50%有脾大，AA型(蛋白源性澱粉樣物質)澱粉樣變多見，約20%，以猶太人中發生率最高達2%，可出現蛋白尿、腎病綜合徵等。
家族性地中海熱主要的症狀是周期性發熱，伴有腹部、胸部或關節疼痛。腹痛最常見，見於90%的病人。20~40%的病人有胸部疼痛，50~60%的病人有關節痛。通常情況下，患兒主訴一種獨特的發作類型，如周期性腹痛和發熱。但是一些病人則表現不同的發作類型，一次發作只有一種表現，或合併有幾種表現，如腹痛伴胸痛或胸痛伴關節炎。
這些發作是自限性的，持續1~4天。一次發作結束後，患兒可以完全恢復正常，而且在兩次發作間期可以是完全正常的。有些發作可能非常疼痛使得病人及家人必須去就醫。特別是嚴重的腹痛發作起來與急性闌尾炎相似，因此某些病人可能會接受不必要的手術，如闌尾炎手術。
然而，某些發作可能很輕微以至於與腹部不適相混淆，這種情況甚至在同一個病人身上就可以見到。這就是為什麼難以認識這些病人的一個原因。在腹痛期間，患兒通常會有便秘，但是隨著疼痛的好轉，很快出現軟便。發作期間，有些患兒的體溫可能會非常高，另一些患兒可能只有輕度的體溫升高。胸痛一般是單側的，可以非常嚴重，使得病人不能夠深呼吸，胸痛幾天之內即可緩解而不伴有後遺症狀。通常每次發作只有一個關節受累（單關節炎），踝關節和膝關節受累較常見。表現為關節腫脹疼痛不能行走。1/3關節受累的病人在受累關節上可見到紅斑樣皮疹。關節症狀持續時間可能較其他症狀持續時間稍長。
家族性地中海熱大約有5~10%的病人中，關節病變會成為慢性並引起不可逆性改變。家族性地中海熱的特徵性皮疹為丹毒樣皮疹，見於雙下肢和關節。一些患兒可能會主述腿痛，並且一直存在。最少見的一些類型包括反覆發作的心包炎（心臟外膜的炎症）、肌炎、腦膜炎和睪丸炎。家族性地中海熱患兒中一些以血管炎為特徵的疾病也較常見，例如過敏性紫癜和結節性多動脈炎。
家族性地中海熱最重要的併發症，在未治療的病人中為澱粉樣變性病。澱粉樣蛋白是一種特殊的蛋白質，可以沉積在某些器官，如腎臟、腸道、皮膚、心臟並且引起臟器功能的逐漸喪失，特別是腎臟功能。澱粉樣變性病並不是FMF特異的改變，也可並發與其他未適當治療的慢性炎症性疾病，如類風濕性關節炎，幼年慢性關節炎或結核。發現腸道或腎臟的澱粉樣變性可能是診斷本病的線索。
接受適當劑量秋水仙素治療（見藥物治療）的患兒可避免發生這種危及生命的併發症。
疾病病因
本病是一種病因不明的自發的常染色體隱性遺傳疾病。為常染色體隱性遺傳（與性別無關）。這種遺傳方式下，需要2個突變的拷貝才能患病，一個拷貝來自母親，另一拷貝來自父親。因此，父母雙方都應該是攜帶者（攜帶者只有一個突變的拷貝而不患病）而不是病人。如果在一個大家庭中，通常可以在兄弟姐妹、表兄弟姐妹、叔父或遠親中見到家族性地中海熱。然而，在一小部分病例中可以見到父母雙方一人為家族性地中海熱患者，另一人為攜帶者，則孩子的患病的可能為50%，兩個孩子中就有一個可能患病。
病理生理
家族性地中海熱家族性地中海熱（FMF）是間發性自限性遺傳性熱病，每次發作體溫升高（39℃～40℃），持續24～48小時，發作間期不定。為研究FMF病人的口腔局部免疫力，取混合唾液檢測分泌型IｇA（SIｇA）濃度，從齦採血檢測中性白細胞吞噬功能—吞噬率和吞噬指數。
診斷檢查
家族性地中海熱根據臨床表現，實驗室檢查的單克隆抗體染色。就可以診斷。
實驗室檢查：
包括血沉、滑液白細胞計數在發作期升高，有核左移，IgG、IgM中度增加，10%IgD、25%IgA增加，RF、ANA陰性。澱粉樣變的確診依據主要是組織切片經剛果紅染色後在偏光顯微鏡下呈特徵性蘋果綠雙摺光，如AA蛋白單克隆抗體染色陽性，則對AA型澱粉樣變的診斷有重要價值。
其他輔助檢查：
血液檢查
尿液檢查患兒症狀緩解後複查上述檢查，觀察這些結果是否恢復到正常或接近正常。大約有1/3的病人結果恢復正常，但是另2/3病人各項指標雖然顯著下降但仍高於正常高限。進行遺傳分析需要少量的血液。終生接受秋水仙素治療的患兒每年需要進行兩次血液和尿液檢查隨診檢測。
b)尿液檢查
尿樣主要檢測是否有蛋白或紅細胞。在發作期，尿液可能有一過性異常。但是，伴有澱粉樣變性病的病人，尿蛋白將持續存在。所以，當出現蛋白尿時，醫生要作進一步檢查以了解蛋白尿是否繼發於澱粉樣變性病。其他的檢查包括尿蛋白定量，直腸活檢或腎臟活檢。
c)直腸活檢或腎臟活檢：直腸活檢是從直腸部位取下一小塊組織，直腸活檢非常容易做。如果直腸活檢未見到澱粉樣變，那么就需要做腎臟活檢來確診。做腎臟活檢時，患兒需在醫院住一夜。活檢組織染色後在顯微鏡下檢查有無澱粉樣物沉積。
相關檢查： 免疫球蛋白A 、免疫球蛋白G 、免疫球蛋白IgD 、免疫球蛋白M 、剛果紅染色 、抗核抗體、白細胞計數 、類風濕因子血沉。
鑑別診斷
檢查1.臨床懷疑：
只有患兒發作至少3次以上時才有可能考慮該病。應重視關於種族背景、類似症狀的親屬或腎功能不全的詳細病史。還應當要求父母對既往發病情況進行詳細的描述。
2.隨診：
對於疑診的FMF患兒在確定診斷之前應進行密切的隨診。在隨診期間，應儘可能在發作期間進行全面的體格檢查和血液檢查以發現是否存在炎症。一般來講，在發作期這些檢查為陽性，而在發作消退後則恢復到正常或接近正常。用於發作期診斷FMF的分類標準有助於大家認識FMF。
由於種種原因，醫生常常不能見到患兒的發作情況。所以應該要求父母寫日記描述在發作期間發生的事情。父母也可以在當地的化驗室進行血液檢查。
3.對秋水仙素治療的反應：
通過臨床和實驗室檢查結果高度懷疑FMF的兒童要接受大約6個月的秋水仙素治療，以評價對治療的反應。如果患兒有FMF，那么可能不再發作，或者發作的次數、嚴重程度和持續時間將顯著下降。
只有完成上述步驟後，才能接受FMF這一診斷，並終生套用秋水仙素。
由於FMF累及身體多個系統，因此需要各科專家參與診斷和管理該病。通常包括兒科醫生、兒科或成人（他們也看兒科病人）風濕病醫生、腎臟病醫生以及胃腸病醫生。
4.遺傳分析：
近兩年來，對病人進行遺傳分析可以確定與發生FMF相關的突變基因的存在。如果患兒攜帶分別來自父母的兩個突變基因，則FMF的臨床診斷可以被確定。但是到目前為止，只有70~80%的FMF患兒發現存在這種突變。這意味著有的FMF病人可以沒有基因突變。因此，診斷FMF主要還是要依靠臨床判斷。遺傳分析並不適用於所有國家的每個醫療中心。
發熱和腹痛是兒童時期常見的主訴，因此，甚至是在高危人群中診斷FMF也不容易，意識到是該病往往需要花費幾年的時間。這種延遲診斷應特別重視，因為這樣會增加未接受治療的病人澱粉樣變性病的危險。
其它很多疾病也伴有周期性發熱、腹痛和關節痛。這些病中大多數也是遺傳性的。舉幾個例子，HIDS、TRAPS、PFAPA、白切赫氏綜合徵、Muckle-Wells病及CINCA，它們與FMF在臨床特點上有一些共同之處，但是每種疾病都有其顯著的臨床和實驗室特徵。
輔助檢查：
1.血液檢查
如前所述，實驗室檢查對於診斷FMF非常重要。例如紅細胞沉降率（ESR）、CRP、全血細胞計數及纖維蛋白原在發作期都要進行測定，以了解炎症的程度。
患兒症狀緩解後複查上述檢查，觀察這些結果是否恢復到正常或接近正常。大約有1/3的病人結果恢復正常，但是另2/3病人各項指標雖然顯著下降但仍高於正常高限。進行遺傳分析需要少量的血液。終生接受秋水仙素治療的患兒每年需要進行兩次血液和尿液檢查隨診檢測。
2.尿液檢查
尿樣主要檢測是否有蛋白或紅細胞。在發作期，尿液可能有一過性異常。但是，伴有澱粉樣變性病的病人，尿蛋白將持續存在。所以，當出現蛋白尿時，醫生要作進一步檢查以了解蛋白尿是否繼發於澱粉樣變性病。其他的檢查包括尿蛋白定量，直腸活檢或腎臟活檢。
3.直腸活檢或腎臟活檢：直腸活檢是從直腸部位取下一小塊組織，直腸活檢非常容易做。如果直腸活檢未見到澱粉樣變，那么就需要做腎臟活檢來確診。做腎臟活檢時，患兒需在醫院住一夜。活檢組織染色後在顯微鏡下檢查有無澱粉樣物沉積。
治療方案
治療藥物家族性地中海熱治療非常簡單、廉價，而且沒有較大的藥物副作用。目前，秋水仙鹼是唯一用於治療家族性地中海熱的藥物。診斷本病後，患兒必須終生服藥。正確用藥可使發作減少60%左右，30%的病人可獲得部分效果，5~10%的病人治療無效。秋水仙鹼治療不僅可以控制發作，而且可以減少澱粉樣變性的危險性。因此，對於醫生來說，重要的是要反覆向病人及其父母解釋每天遵醫囑服藥的必要性。病人的依從性非常重要。如果建立了這種依從關係，那么患兒則可以正常生活，壽命正常。沒有醫生的指導，父母不能減量藥物。
已經開始發作時，不應該改變秋水仙鹼的用量，增加劑量是無效的。重要的是預防將來的發作。還沒有與秋水仙鹼有相互作用的藥物可以加用。有幾項研究是關於其他的治療方法的，如γ干擾素、抗-TNF治療和沙利度胺。但是還沒有關於這些藥物有效性和安全性的足夠資料。
藥物副作用
秋水仙鹼其他的副作用有噁心、嘔吐及腹部痙攣性痛。偶有病人可引起肌肉無力。外周血細胞數量（白細胞、紅細胞和血小板）可偶爾有降低，隨著劑量的減少可以恢復。治療劑量下，罕見精子數目減少。在妊娠和哺乳期間女性病人不必停止服用秋水仙鹼。
併發症
本病可並發腹膜炎，蛋白尿、周期性關節炎綜合徵，腎病綜合徵等。
預後及預防
預後：澱粉樣變是家族性地中海熱的一個遲發併發症及一些患者的主要致死原因。AA型澱粉頻繁沉澱導致腎臟疾病，也可致危及生命。
預防：開展婚姻和生育指導，努力降低人群中遺傳病發生率，提高人口素質必須採取有效的預防措施，避免遺傳病後代的出生(即實行優生)和遺傳變異的發生，採取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳諮詢、產前檢查和遺傳病的早期治療。
兒童患病是由於家族性地中海熱致病基因的存在。近親結婚將會增加兩個攜帶者結合到一起的可能性，了解這一點非常重要。大約有1/4的病人的父母來自同一家系（同一個祖先的後代）。特別對於那些高危人群，因該提倡不要近親結婚。
流行病學
大多數發生於地中海地區血統的人種，尤其是非中歐的猶太人、亞美尼亞人、土耳其人、黎凡特阿拉伯人。多為兒童起病。目前沒有其他相關內容描述。
相關藥品
相關疾病
澱粉樣變、腹膜炎、胸膜炎、蛋白尿周期性關節炎、綜合徵腎病綜合徵。
