不穩定血紅蛋白病

不穩定血紅蛋白病是由於α或β珠蛋白鏈胺基酸組成改變致使血紅蛋白分子結構不穩定，發生變性和沉澱，形成紅細胞內變性珠蛋白小體(Heinz小體)，稱不穩定血紅蛋白。不穩定血紅蛋白可引起溶血性貧血。目前已發現100餘種不穩定血紅蛋白，80%以上系β鏈異常，余為α鏈異常。

基本信息

• 中文名：不穩定血紅蛋白病
• 外文名：unstablehemoglobindisease
• 就診科室：內科

概述

不穩定血紅蛋白病

不穩定血紅蛋白病（unstablehemoglobindisease）是一類以血紅蛋白空間構象改變及分子不穩定性為特徵的血紅蛋白病，呈常染色體顯性遺傳。分子病理學基礎是基因突變。已知下列突變可造成不穩定血紅蛋白：涉及血紅素囊構象的突變、αβ二聚體結合部位的胺基酸替代、妨礙珠蛋白a螺鏇化的胺基酸替代以及血紅蛋白內部的極性胺基酸插入。80％以上累及l3鏈。上述任一種突變的最終結果是受累肽鏈不能摺疊，導致發生珠蛋白變性和沉澱，形成胞內包涵體，稱為海因小體（Heinzbody）。海因小體附著於細胞膜，造成紅細胞變形性降低和膜通透性增加，易於在脾內破壞。目前已發現約200種不穩定血紅蛋白，但多半無臨床意義。本病是一種較少見的血紅蛋白病，中國有報導。不穩定血紅蛋白症溶血程度變化較大，輕者可無貧血。一般表現為慢性溶血或發作性溶血危象，後者多由發熱或攝人氧化性藥物誘發。除貧血外，患者還可有黃疸和脾大，如有高鐵血紅蛋白形成則可出現發紺。實驗室檢查除溶血的一般特徵外，異常血紅蛋白電泳檢出率不高。海因小體生成試驗、熱變性試驗和異丙醇沉澱試驗陽性有助於診斷。治療取決於溶血程度，輕症患者除非發生溶血危象，平時毋須治療。重症患者可能需要長期輸血支持。脾切除術僅對某些特定變異型有效，而對氧親和力增高的不穩定血紅蛋白症則非適應證，因切脾可能加重病情。脾切除後病情減輕，但海因小體數量可增加。患者應避免使用磺胺類及其他具有氧化作用的藥物。

疾病描述

不穩定血紅蛋白病

不穩定血紅蛋白（UHb）是由於α或β珠蛋白肽鏈與血紅素緊密結合的胺基酸發生替代或缺失，損害肽鏈的立體結構或減弱血紅素的結合力，形成分子結構不穩定的異常血紅蛋白。這類不穩定血紅蛋白易受氧化而丟失血紅素，在紅細胞內聚集沉澱形成變性珠蛋白小體（Heinz小體），使紅細胞膜變僵硬，易被脾臟破壞，導致溶血性貧血。以往曾稱為先天性變性球蛋白小體貧血。本病屬常染色體共顯性遺傳，但不少患者無家族史。迄今已發現90種以上不穩定血紅蛋白，種類雖多但總發病率較低。各種不穩定血紅蛋白的臨床表現輕重不一，按其貧血程度可分為四組，①重度溶血性貧血：常為β鏈胺基酸替代或缺失引起，1歲內起病，表現為慢性溶血性貧血，血紅蛋白40～80g／L，網織紅細胞20％～75％，切脾不能改善貧血；②中度溶血性貧血：兒童或青春期起病，脾大，發作性黃疸，血紅蛋白60～100g/L，切脾可使貧血減輕或消失；③輕度貧血或無貧血：網織紅細胞輕度增高，感染及服用氧化劑藥物均可引起急性溶血發作，甚至發生溶血危象，較常見的不穩定血紅蛋白如HbZürich，HbKhn屬此組；④無貧血及任何臨床症狀，但實驗室檢查可有不穩定血紅蛋白檢出。

不穩定血紅蛋白病

多數患者在溶血發作時尿液呈深褐色或黑色，為血紅素與珠蛋白肽鏈解離後產生的二吡咯色素尿。同時伴有高鐵血紅蛋白血症的患者可出現紫紺。脾切除或急性溶血期患者紅細胞內可見變性珠蛋白小體，用甲紫或煌焦油藍染色後即可顯示，呈單個球形染藍色。G6PD缺乏患者本試驗也可陽性。未切除脾臟及非急性溶血期病人，變性珠蛋白小體生成試驗高於正常（新鮮血加入乙醯苯肼37℃溫育2～4小時後，可誘發紅細胞內生成變性珠蛋白小體）。熱變性試驗（新鮮溶血液，加熱50℃2小時後，如沉澱血紅蛋白＞5％，提示UHb存在）及異丙醇試驗（新鮮溶血液加入異丙醇37℃40分鐘，UHb可產生絨毛狀沉澱）是診斷本病簡便、敏感並具有一定特異性的試驗。血紅蛋白電泳對不穩定血紅蛋白檢出率不高，僅HbKhn，HbSydney，HbZürich等少數不穩定血紅蛋白可與HbA分開而被檢出。UHb氧離解曲線異常伴有紫紺症狀者，溶血液經37℃溫育後高鐵血紅蛋白可達20％～30％。本病應與G6PD缺陷及其它血紅蛋白病鑑別。對本病患者應注意防止感染和避免服用磺胺類及其它氧化型藥物。急性溶血時應積極對症治療。脾切除可使紅細胞壽命延長，溶血減輕，對中度貧血患者效果較好，但對重型患者可能無效。

生理意義

龍眼梗米紅棗粥有助於增加血紅蛋白的含量

血紅蛋白的四級結構對其運氧功能有重要意義。它能從肺攜帶氧經由動脈血運送給組織，又能攜帶組織代謝所產生的二氧化碳經靜脈血送到肺再排出體外。
現知它的這種功能與其亞基結構的兩種狀態有關，在缺氧的地方（如靜脈血中）亞基處於鉗制狀態，使氧不能與血紅素結合，所以在需氧組織里可以快速地脫下氧；在含氧豐富的肺里，亞基結構呈鬆弛狀態，使氧極易與血紅素結合，從而迅速地將氧運載走。亞基結構的轉換使呼吸功能得以高效進行。
氰化高鐵法：手指血20微升；自動血細胞分析儀：靜脈血1～2毫升，EDTAK2抗凝；生理情況下，人體每天均約有1/120紅細胞衰亡，同時，又有1/120的紅細胞產生，使紅細胞的生成與衰亡保持動態平衡。多種原因可使這種平衡遭到破壞，導致紅細胞和血紅蛋白數量減少或增多。

病因

不穩定血紅蛋白病

不穩定血紅蛋白病是由於血紅蛋白分子中珠蛋白基因突變使α或β鏈上的胺基酸發生替代或缺失而導致分子結構不穩定的Ｈｂ。目前已發現的不穩定血紅蛋白已超過１３０種，其中除極少幾種外，絕大多數發生輕重不同的溶血性貧血。β地中海貧血中的α鏈聚合體，α地中海貧血中的ＨｂＨ（β4）和ＨｂBart's（γ4），也是不穩定血紅蛋白。

本病發生貧血的原因是由於珠蛋白鏈中胺基酸的替代或缺失發生在能影響血紅素與珠蛋白正常連結的關鍵部位，使珠蛋白與血紅素連結減少或不能連結。失去血紅素連結的珠蛋白在３７℃時很不穩定，能發生變性和沉澱，形成不溶解的包涵體，即變性珠蛋白小體，附著於紅細胞膜內面。這種紅細胞的變形能力差，當流經單核-巨噬細胞系統微循環時，則被扣留，附著的變性珠蛋白小體連同一部分細胞膜被吞噬掉，紅細胞由於細胞膜減少而變為球形，球形紅細胞和變形能力差的紅細胞均易被脾臟破壞，壽命減短，發生溶血性貧血。以上為不穩定血紅蛋白的常見成因。此外，在珠蛋白螺鏇段上的胺基酸發生替代；α1β1接觸面上胺基酸的替代和珠蛋白鏈上胺基酸的缺失均可使血紅蛋白分子變得不穩定。

不穩定血紅蛋白病為常染色體顯性遺傳，通常所見病例均為雜合子，純合子者可能不能存活。有些病例沒有家族史，這是由於基因自發突變的結果。

臨床表現

血紅蛋白醫學採集

血紅蛋白病的主要臨床表現如下：1.患病者面色蒼白，半數左右有黃疸及肝、脾腫大，繼發性者有原發疾病表現。還可能出現急性溶血，休克，血紅蛋白尿，少尿等現象。2.患病者周圍血片紅細胞呈小球型，表面凹凸不平，可見紅細胞自身凝集、碎片，偶見紅細胞被吞噬現象，常見有核和嗜多色性紅細胞。3.紅細胞疾病輕者可無症狀，但在服用某些藥物、氧化劑、感染而誘發溶血；重者可有貧血、黃疸、肝脾腫大；
4. 部分類型可伴有紫紺。

診斷依據

血紅蛋白檢測器

紅細胞疾病的診斷依據，可以參照以下幾個方面： 1.有遺傳因素，父母可為雜合子；
2.血紅蛋白電泳可發現異常區帶；
3.慢性溶血性貧血，網織紅細胞增多，紅細胞大小不均，有異形及靶形紅細胞；
4.熱變性試驗及異丙醇試驗陽性；
5.血片中可見變性珠蛋白小體；6.弄清病因，清除病因，如瘧疾引起的紅細胞破壞需待根治瘧疾後才能糾正；7.診斷誘因，去除誘因：如冷抗體型AIHA病人應特別注意防寒保暖。

治療方法

血紅蛋白檢測

治療注意事項：1.遺傳性疾病無根治療法； 2.反覆溶血者，可給予口服葉酸； 3.有感染源者，應及時控制感染； 4.急性 溶血發作時，需要輸血治療； 5.避免服用氧化性藥物。
用藥原則：遺傳性疾病無根治療法，根據病情可以給予對症和支持療法，應避免使用能誘發生成自由基的氧化性藥物。
輔助檢查：1.基本檢查一般可以確診，為排除其他有關疾病可 選檢查框限“Ｂ”、“Ｃ”； 2.遺傳性疾病應進行家系調查，親屬中有同樣表現對診斷有極大幫助； 3.對將來開展產前診斷和優生優育，可推薦到專門實驗室做進一步檢查。
療效評價：1.完全緩解：臨床症狀消失，Ｈｂ達到正常或接近正常水平； 2.有效：臨床症狀改善，Ｈｂ含量升高； 3.無效：治療前後臨床症狀及血象均無明顯變化。

預防常識

肩倒立式能改進血紅蛋白

異常血紅蛋白不下數百種，在人群中每千人中都會發現幾例，其中多數並無任何病狀，有些類型病情也較輕微，僅有極少一些類型病情嚴重，甚至可以危及生命。
正常血紅蛋白參考值為成年男性：120～160g/L；成年女性則為：110～150g/L；新生兒：170～200g/L；兒童：110～160g/L
很多異常血紅蛋白病患者經過治療都能恢復到以上標準，因此，對於大多數異常血紅蛋白症患者，應該儘量減少其心理負擔，鼓勵患者正確對待人生。
對於有嚴重臨床表現的患者，應該勸告避免生育，如病人堅持要求生育，應推薦到專門不穩定血紅蛋白病實驗室進一步檢查，鑑定變異類型，進行產前診斷，以確保真正做到優生。