概述
糖原沉積糖原貯積病是由於遺傳性糖原代謝障礙致使糖原在組織內過多沉積而引起的疾病根據引起糖原代謝障礙的酶缺陷和過量糖原在體內沉積的組織不同，而將糖原貯積病分為11種類型。糖原貯積病Ⅴ型又稱McArdle肌病，由肌肉磷酸化酶(phosphorylase)缺乏所引起主要臨床特徵為肌肉劇烈收縮後出現疼痛、痙攣和無力。
臨床分類
糖原結構1.0型尿二磷葡萄糖-糖原轉移酶缺陷。臨床表現為肝大低血糖先天性肌無力肌張力減低。
2.Ⅰ型葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷臨床表現為肝大、低血糖酮中毒、酸中毒。
3.Ⅱ型α-1，4-糖苷酶缺陷。心臟增大、心力衰竭、巨舌肌無力。
4.Ⅲ型多糖-16-糖苷酶和(或)果糖-1，4→14-轉葡萄糖苷酶缺陷。臨床表現為肝大低血糖先天性肌無力肌張力減低。
5.Ⅳ型多糖-1，4→16-轉葡萄糖苷酶缺陷臨床表現為肝、脾大肝硬化。
6.Ⅴ型肌肉磷酸化酶缺陷。臨床表現為運動後肌肉疼痛無力。
7.Ⅵ型肝磷酸化酶缺陷臨床表現為肝大低血糖。
8.Ⅶ型磷酸果糖激酶缺陷。臨床表現為運動後肌肉疼痛，無力。
9.Ⅷ型磷酸己糖異構酶缺陷。臨床表現為運動後肌肉疼痛，無力。
10.Ⅸa型磷酸化酶激酶缺陷臨床表現為肝大、低血糖。
11.Ⅸb型磷酸化酶激酶缺陷。
12.Ⅹ型磷酸化酶激酶缺陷臨床表現為運動後肌肉疼痛，無力。病因
糖原貯積各種類型的糖原累積病都是由糖原合成或糖原分解過程中某種酶缺如或活性減低。這些酶缺陷與酶的相關基因發生突變有關，只有極少數某種類型的糖原累積病人中未檢出有相關基因突變。檢查基因突變都是採用分子生物學方法。常用方法為以多聚酶鏈式反應（PCR）為基礎，即在提取酶基因DNA，對酶的所有外顯子或個別外顯子、或所有外顯子和內含子進行PCR擴增，然後對擴增後的產物進行DNA測序，或作單鏈構象多態性（SSCP），或作限切酶長度多態性（RELP）分析以檢出突變。最近報告用TaqMan-等位基位-特異性擴增方法（TaqMan-ASA）套用於糖原累積病IA型中的點突變的檢查[54]。此方法是用兩套等位基因特異性引物，在有Taqman探針存在情況下，用螢光檢測器對配對的PCR擴增進行實時監測。此方法是測定擴增的效率（efficiency），而不是測定終點PCR產物的存在或不存在。根據“閾值”循環確定的兩種PCR擴增效率的差異來鑑別突變的和正常的等位基因，因此，使設計等位基因-特異性引物有較大的靈活性和對等位基因判斷有較寬鬆的技術界限。此方法還可用來篩選新生兒其他遺傳性代謝性疾病中的點突變。
糖原的合成與分解檢查基因突變的標本可用活檢所得的肝或骨骼肌的新鮮標本，也可用周圍血白細胞，或培養的皮膚纖維母細胞。
肝性糖原累積病有低血糖者應與其他原因引起低血糖的疾病鑑別，可根據有無酮中毒和血乳酸水平來鑑別，其他疾病引起的低血糖一般均無前述實驗室檢查（見第三篇第二章低血糖症）。肌肉單獨受累的糖原累積病（如V型）則應與其他代謝性肌病鑑別，如線粒體肌病、進行性肌營養不良、近端肌緊張性肌病等。肌肉活檢有助於作出鑑別診斷，由糖原累積病引起者肌細胞中有糖原堆積。發病機制。肌肉收縮需要消耗能量。能量主要由肌肉中的糖原分解成葡萄糖並進行有氧分解產生大量的ATP而提供靜息時，肌肉中貯存有少量的磷酸肌酸和ATP在數次肌肉收縮以後即消耗完畢。
糖原貯積病當糖原分解的第1步中所必需的磷酸化酶缺乏時糖原不能還原成葡萄糖而進行代謝。因此所貯存的有限磷酸肌酸和ATP消耗完畢之後，肌肉即處於屍僵的強直樣痙攣而不能放鬆。
肌肉活組織檢查可見肌纖維腫脹、變性和局限性壞死，肌膜核增多間質中有多形核細胞和吞噬細胞。電鏡下可見肌膜下、肌纖維間肌絲間有許多糖原顆粒沉積；線粒體腫脹退變，肌纖維被大量糖原堆積但形態正常；肌纖維組化染色可見磷酸化酶缺乏或完全消失。
臨床表現
患者1.臨床分型按發病年齡不同可分為：
(1)兒童或少年期發病者，常表現為肌肉易疲勞或間歇性肌紅蛋白尿。(2)成年早期起病者，特徵為運動後肌痙攣和偶伴一過性肌紅蛋白尿。
(3)晚髮型病者，在40～50歲起病特徵為進行性肌無力但少有肌紅蛋白尿。不管何種類型的McArdle肌病一般均有下列數組臨床症狀。
2.主要臨床表現
糖原貯積病Ⅴ型(1)運動性肌痙攣：在劇烈運動如奔跑跳躍爬山、登高之後出現劇烈肌肉疼痛，以下肢為明顯。重者可伴大汗淋漓。肌肉疼痛於休息後好轉。肌肉疼痛持續時間從數分鐘至數小時，偶可達數天之久。間歇期症狀完全消失。(2)繼減現象(secondwindphenomenon)：系指肌肉痙攣或肌肉疼痛一旦發生後仍堅持輕度至中度的肢體活動肌肉痙攣反而逐步減輕或消失的現象產生這種繼減現象的原因尚不清楚。
(3)肌疲勞和肌無力：劇烈運動後出現的肌肉疲勞和無力可持續存在嚴重發病時可出現四肢不能活動甚至眼肌亦出現疲勞但此時伴有肌紅蛋白尿。肌無力的分布酷似肌營養不良症。
(4)運動後肌紅蛋白尿：見於1/3～1/2患者。在劇烈運動後1至數小時出現持續時間在48h之內晚發病者很少出現肌紅蛋白尿。
(5)肌肉萎縮和肌肉肥大：腓腸肌輕度肥大約占本組病例半數以上，系由糖原沉積於肌纖維內所致。肌肉萎縮見於疾病晚期。
併發症
肌紅蛋白尿，嚴重者可有腎功能衰竭。
診斷
糖原貯積病Ⅴ型1.根據運動後肌肉痙攣、疼痛肌力減退等臨床特點可以擬診本病。2.前臂缺血運動試驗有助本病之診斷。方法為：將血壓計袖帶扎於患者上臂充氣後氣囊內壓力維持在26.6kPa以阻止血流然後令患者作遠端肢體運動(握拳捏握力計等)1min此後在第3、第5、第10min取靜脈血測其中乳酸含量凡運動後血液中乳酸含量較運動前增高3倍以上者為正常McArdle肌病患者則無變化該方法的陽性率可達92.5%。
鑑別診斷
診斷中需與酒精中毒性肌病缺血性肌病和肌紅蛋白尿症等相鑑別。亦需與神經性肌強直症出現的痛性肌強直、僵人綜合徵等鑑別。
檢查
血清檢查實驗室檢查
1.血清CPK、LDH正常或輕度升高。
2.血和尿中肌紅蛋白含量增高。其它輔助檢查。
1.心電圖上QRS增高，R-P延長和T波倒置。
2.肌電圖檢查正常或肌原性改變重複電刺激後誘發電位下降和肌肉痙攣。
3.肌肉活組織檢查可見肌纖維腫脹、變性和局限性壞死肌膜核增多，間質中有多形核細胞和吞噬細胞。
治療
糖原貯積病Ⅴ型不同類型的糖原累積病治療的方法有所不同。有的病人無症狀，同一類型的糖原累積病，其疾病的嚴重程度也不相同。一般來說，新生兒和嬰兒患者疾病較嚴重，治療也較困難。年齡較大的兒童，由於依從性較好，治療也較容易。本病為遺傳性疾病，故難以根治，但近些年發展起來的基因治療，有可能使糖原累積病得到根治。治療方法如下。一、飲食治療
飲食治療飲食治療是一種對症治療，即防止可導致威脅病人生命的低血糖症發生。飲食治療主要用於有肝臟受累、易發生低血糖、酮中毒和乳酸中毒的新生兒和兒童患者。飲食治療的原則根據糖原累積病類型和病人情況，按時給患兒補充葡萄糖的來源，以滿足餐後狀態所需葡萄糖。0型、I型、Ⅲ型、Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅺ型都需要飲食治療，但提供葡萄糖來源的間隔時間有所不同。0型和I型白天需每隔2～4h補充一次，夜間每3～4h一次；Ⅲ型可隔4～6h補充一次，而Ⅵ和Ⅸ則只需在睡前加餐一次即可。但必需根據所監測的血糖和乳酸水平的變化來調整間隔時間。提供葡萄糖的食品不宜直接用葡萄糖，因為葡萄糖吸收快，維持時間短，且對某些類型病人帶來不利影響。如0型糖原累積病可引起高血糖和高乳酸血症，因為維持時間短，給予葡萄糖的間隔時間更短而使病人得不到休息。比較公認的能提供葡萄糖來源的食品為未煮過的大米澱粉（cornstarch），其優點為在腸道消化吸收較慢，可使餵食間隔時間延長到4h，且不會出現高血糖，劑量為2g/kg體重/每次。也可用乳類食品，其中含有等於白天所計算出來的葡萄糖產生速率的葡萄糖量。所需的最小的葡萄糖量可用下列公式來計算基礎狀態下葡萄糖產生率：Y=0.004X3-0.214X2+10.411X-9.084[36]。式中Y為每min產生的葡萄糖的量（mg），X為體重（kg）。Wolfsdorf等[55]總結從0.8±0.4歲開始用大米澱粉作為提供葡萄糖來源的食品，總治療時間為13.9±5.0年，17例病人都是I型病人。在治療24h過程中監測血生化改變。結果是：①17例病人平均每h血漿糖濃度為4.2±0.9mmol/L，其中4例有血糖低（2.8mmol/L）的短暫時間；血乳酸水平在2.1±1.2mmol/L～3.8±2.8mmol/L之間；②身高比目標身高低-0.1±1.1cm標準差；③6例有貧血（10.6～11.6g/dl）；④5例有一個或一個以上的肝腺瘤；⑤16例有腎小球濾過增加，2例尿白蛋白增高。該作者的結論是：要使生化得到滿意的控制，病人飲食治療方案必須個別化，同時要定時地進行代謝評估和血糖監測。腎小球功能不全和肝臟腺瘤的形成是嚴重的較長時間內的併發症，飲食治療也不能防止其發生。Kiechl等報告1例47歲因嚴格禁食3周后發生亞急性呼吸肌肌病，肌肉活檢診斷為Ⅲ型糖原累積病，經機械呼吸機較長時間維持呼吸，同時用高蛋白飲食等治療，最終病人得到康復。此例到47歲才因禁食後發病，經搶救後得到康復，說明此患者酶缺乏程度較輕。
關於飲食給予途徑以經口或經胃餵食為首選，經口可用於年齡較大的嬰兒；經胃則用於新生兒或年齡小的嬰兒。可用鼻胃管和胃切開插管，在不能經口或經胃餵食時可用全胃腸外營養支持治療。
特別應當注意的是，除提供葡萄糖來源的食品外，應注意營養平衡，包括蛋白質、脂肪、維生素、礦物質等，以保證營養平衡，促進嬰兒正常的生長發育。最好有專業的營養師調配患兒飲食，否則可引起維生素缺乏、貧血等，但服支鏈胺基酸不能使V型糖尿累積病病人運動能力改善。
二、酶替代治療
酶替代酶替代治療目前仍處於動物實驗階段。Bijvost等[56]用敲除基因的II型糖原累積病小鼠模型作試驗，注射從轉基因兔的乳汁中製備的人酸性α糖苷酶後，除腦組織外，其餘所有組織中的酸性α糖苷酶在注射一次後即得到完全糾正；連續用6個月，心臟、骨骼肌和平滑肌中溶酶體中累積的糖原均被降解，組織形態學也有進步。Kikuchi等在缺乏酸性麥芽糖酶的鵪鶉作試驗，分為治療組與對照組。治療組每2~3天注射一次重組人酸性麥芽糖酶，劑量為每次14或42mg/kg，共18天（注射7次），對照組只注射緩衝液。結果注射治療組上拋試驗陽性和可撲翅，大劑量有的可飛100cm。組織中酶活性增高，糖原減少，組織學正常。除有糖原顆粒增加外，小劑量組則生化和組織病理學進步小。此種酶替代治療是否可用於人，還需作進一步作臨床試驗。三、基因治療
基因治療由於基因工程研究的進展，一些糖原累積病所缺乏的酶可用基因工程合成，選用適當的載體轉輸給有這種酶缺乏的動物模型，可使酶活性恢復到正常，從而使臨床表現和生化異常得到恢復。如將含有鼠G6P基因的腺瘤病毒載體靜脈滴注給有G6P酶缺乏的小鼠可得到100%的存活，其中90%存活了3個月，生長得到明顯的進步，血糖、膽固醇、甘油三酯和尿酸也都恢復到正常水平，器官中累積的糖原也被降解到接近於正常水平，臨床上肝臟縮小，滴注一次，酶活性可保持70天[57]。Amalfituno等[58]同樣用鼠Ⅱ型糖原累積病模型作試驗，在用修飾過的能編碼人酸性α糖苷酶的腺病毒載體作肝臟打靶後使Ⅱ型糖原累積病的肌病得到系統的糾正。用含有人粒細胞株刺激因子（G-CSF）的腺病毒載體從尾靜脈注射到小鼠體內，這種載體優先轉入肝細胞，使G-CSF基因有長期表達，注入患有糖原累積病IB型並有中性粒細胞缺乏的小鼠後，中性粒細胞計數保持正常持續至少5個月，血中G-CSF明顯升高[59]。體外實驗用來自於人和有磷酸化酶缺乏的羊肌肉作原代肌母細胞培養，將構建的含有人磷酸化酶全長的cDNA的原代腺病毒重組物，在Rous肉瘤病毒啟動子控制下可有效的傳遞這種載體，並使磷酸化酶活性恢復。基因治療是一種很有希望的治療糖原累積病的方法，但目前尚未套用於臨床。四、手術治療
手術治療手術治療包括肝腺瘤切除術和部分肝切除術。Yoshidome等[60]報告2例並複習了從1977年以來的有關文獻共32例。41%（13/32）有腫瘤內出血，其中4例有腹腔內出血，12例作了肝切除，6例作了肝移植，手術無死亡，14例未作手術，2例有癌變。作者認為較大的、位於肝臟表面的易發生出血病人，應手術治療，在術中疑有腺瘤的小結節應作冰凍切片活檢以確定診斷。Corbea等[61]報告2例患糖原累積病IB患者，分別在12歲和10歲因身高分別為-3.1和-1.7SD而作肝1/4切除和門靜脈分流術，並作了長期隨訪。術後5年內身高快速增長了35cm，血糖和胰島素水平升高；術後2年青春期發育開始。術後繼續用生谷澱粉飲食治療，同時用重組人粒細胞刺激因子，但此種手術不能預防肝腺瘤的發生。五、器官移植
肝移植器官移植包括肝移植和心臟移植，文獻中報告的病例不多。肝移植指征：①多發性肝臟腺瘤；②肝腺瘤疑有癌變者；③嚴重的肝腎功能不全。心臟移植的指征為頑固性心力衰竭，用常規抗心力衰竭治療仍不能控制者。不論何種器官移植，併發症均多，死亡率也高，但有獲得成功者。Fairre等[62]報告了3例IA型糖原累積病作肝移植的長期結果。3例患者年齡分別為15、17和23歲，均因有多發性肝腺瘤而害怕發生癌變而作肝移植手術，術後6~8年，生活質量大有進步，不需控制飲食，身高增長，代謝平衡得到控制。3例術後併發症有：1例並發慢性C型肝炎，1例並發痛風，1例有腎小球硬化並進行性腎功能衰竭，手術不能防止節段性腎小球硬化的發生。糖原累積病Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型病情嚴重者均可考慮作肝移植手術。六、對症治療
對有心力衰竭、腎功能損害、營養缺乏和中性粒細胞減少而反覆發生感染者均應採取相應的對症治療。預後
療效不滿意，小兒或老年人可因呼吸困難、感染或腎功衰竭死亡。
預防
預防遺傳病治療困難療效不滿意，預防顯得更為重要預防措施包括避免近親結婚，推行遺傳諮詢攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等防止患兒出生。相關詞條
