藥品介紹
硝苯地平控釋片分子機構式藥品名稱：硝苯地平控釋片
英文名稱：Nifedipine Controlled-release Tablets
漢語拼音：Xiaobendiping Kongshi Pian
藥品劑型：片劑
藥品成分：硝苯地平
化學名稱：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯
分子式：C17H18N2O6
分子量：346.34
藥品性狀：本品為粉紅色的薄膜片。
藥品規格：20mg
貯藏方法：遮光、陰涼乾燥處保存
適應症狀
冠心病,穩定性心絞痛,高血壓,心血管內科藥毒藥理
硝苯地平控釋片硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子進入心肌細胞和平滑肌細胞的跨膜轉運，並抑制鈣離子從細胞內庫釋放，而不改變血漿鈣離子濃度。本品能同時舒張正常供血區和缺血區的冠狀動脈，拮抗自發的或麥角新鹼誘發的冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈痙攣病人心肌氧的遞送，解除和預防冠狀動脈痙攣。並可抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心肌耗氧量。另一方面能舒張外周阻力血管，降低外周阻力，使收縮壓和舒張壓降低，減輕心臟後負荷。本品可延緩離體心臟的竇房結功能和房室傳導；整體動物和人的電生理研究未發現本品有延緩房室傳導、延長竇房結恢復時間和減慢竇房結率的作用。毒理作用致癌、致突變及生殖毒性無致癌作用。無致突變性。大劑量套用可降低雌性鼠生殖力；可致畸；可引起流產(胎鼠藥物吸收率增加、胎鼠死亡率上升、新生鼠存活率下降)。孕猴服用2/3-2倍於人類最大劑量，可導致小胎盤和絨毛髮育不全；給大鼠3倍於人類最大劑量，可引起妊娠延長。
藥動力學
硝苯地平控釋片本品的配方，能使其在24小時內近似恆速釋放硝苯地平，通過膜調控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級速率釋放。它不受胃腸道蠕動和PH值的影響。服藥後，藥片中的非活性成份完整地通過胃腸道，並以不溶的外殼隨糞便排出。 18名健康男性單次口服本品30mg後，其t1/2為9.9±6.8小時，Cmax為27.5±15.9ng/ml，多次給藥後穩態峰濃度Cmax為40.8±2.5ng/ml，穩態谷濃度Cmax為27.7±11.6ng/m1，峰高比為1.84±1.24。硝苯地平在組織內分布廣泛，藥物在肝、血清、腎及肺中濃度較高，而在腦、骨骼肌中濃度較低。人體血漿蛋白結合率高達92-98%，但其主要代謝物的蛋白結合率較低，為54%。硝苯地平在體內經肝微粒體酶系統(包括細胞色素P-450氧化酶)的作用，被氧化成三種無藥理活性的代謝物，70-80%的藥物以水溶性代謝物從尿中排出，僅0.1%以原形物經尿排泄，體內無蓄積作用。
用法用量
硝苯地平控釋片治療時應儘可能按個體情況服藥。依據患者的臨床情況，給予不同的基礎用藥劑量。肝功能損傷患者應仔細監控，嚴重病例應減少用藥劑量。除非特殊醫囑，成年人推薦下列劑量：一次一片(30mg)，一日1次。療程用藥時間應由醫生決定。
用藥方法：通常整片藥片用少量液體吞服，服藥時間不受就餐時間的限制。該藥片不能咀嚼或掰斷後服用。
不良反應
硝苯地平控釋片1.常見服藥後出現外周水腫（外周水腫與劑量相關，服用60mg/日時的發生率為4%，服用120mg/日則為12.5%）；頭暈；頭痛；噁心；乏力和面部潮紅（10%）。一過性低血壓（5%），多不需要停藥（一過性低血壓與劑量相關，在劑量<60mg/日時的發生率為2%，而120mg/日的發生率為5%）。個別患者發生心絞痛，可能與低血壓反應有關。還可見心悸；鼻塞；胸悶；氣短；便秘；腹瀉；胃腸痙攣；腹脹；骨骼肌發炎；關節僵硬；肌肉痙攣；精神緊張；顫抖；神經過敏；睡眠紊亂；視力模糊；平衡失調等（2%）。暈厥（0.5%）,減量或與其他抗心絞痛藥合用則不再發生。
2.少見貧血；白細胞減少；血小板減少；紫癜；過敏性肝炎；齒齦增生；抑鬱；偏執；血藥濃度峰值時瞬間失明；紅斑性肢痛；抗核抗體陽性關節炎等(<0.5%)。
3.可能產生的嚴重不良反應：心肌梗塞和充血性心力衰竭發生率4%；肺水腫的發生率2%；心律失常和傳導阻滯的發生率各小於0.5%。
4.本品過敏者可出現過敏性肝炎、皮疹，甚至剝脫性皮炎等。
禁忌慎用
硝苯地平控釋片1.禁用於己知對硝苯地平過敏者。
2.禁用於心源性休克。
3.由於酶誘導作用，與利福平合用時，硝苯地平達不到有效的血藥濃度。因而不得與利福平合用。
4.禁用於懷孕和哺乳期婦女。
注意事項
硝苯地平控釋片1.硝苯地平的血管擴張作用會導致血壓的明顯下降。下列患者慎用：低血壓患者、心力衰竭患者，需要調整糖尿病治療的糖尿病患者，接受透析治療的惡性高血壓患者和不可逆腎衰竭患者。
2.因為硝苯地平無β-腎上腺受體阻滯的活性，因此不能防止以前服用的任何β-受體阻滯劑突然停藥的反跳危險，因此，對需停用β-受體阻滯劑的患者應逐漸減量，最好不少於8~10天，以免發生反跳。
3.已有少數報導關於病人在服藥30分鐘內出現由於心肌缺血導致的心絞痛。。
4.低血壓。絕大多數患者服用硝苯地平後僅有輕度低血壓反應，個別患者出現嚴重的低血壓症狀。在此期間需監測血壓，尤其合用其他降壓藥時。
5.心絞痛和/或心肌梗死極少數患者，特別是嚴重冠脈狹窄患者，在服用硝苯地平或加量期間，降壓後出現反射性交感興奮而心率加快，心絞痛或心肌梗塞的發生率增加。可用利尿劑治療。對於伴充血性心力衰竭的患者，需分辯水腫是否由於左室功能進一步惡化所致。
6.對診斷的干擾。套用本品時偶可有鹼性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高，一般無臨床症狀，但曾有報導膽汁淤積和黃疸；血小板聚集度降低，出血時間延長；直接Coomb實驗陽性伴/不伴溶血性貧血。
7.外周水腫。10%的患者發生輕中度外周水腫，與動脈擴張有關。水腫多初發於下肢末端。
8.本品可引起假陽性結果(因填滿缺損處，而被誤認為息肉)。肝功能損害患者用藥須嚴格監測，病情嚴重時應減少劑量。受精試驗：試管受精試驗中，硝苯地平類鈣離子拮抗劑，與精子頭部的可逆性生化改變有關，從而損傷精子的功能。那些反覆進行試管受精不成功的男性，在無其他原因可尋時，應考慮到硝苯地平類鈣離子拮抗劑可能是其原因。對駕駛及操作機器能力的影響:由於對藥物反應因人而異，因此有可能損傷駕駛及操作機器的能力，這種作用在治療初期、更換藥物及飲酒時尤其明顯。本品有不可吸收的外殼，這樣可使藥品緩慢釋放進入人體內吸收。當這一過程結束時，空藥片可在糞便中發現。
兒童用藥
禁用。相互作用
硝苯地平控釋片1.與硝酸酯類合用，控制心絞痛發作，有較好的耐受性。
2.與-受體阻滯劑合用，絕大多數患者對本品有較好的耐受性和療效，但個別患者可能誘發和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛。
3.與洋地黃合用，可能增加血地高辛濃度，提示在初次使用、調整劑量或停用本品時應監測地高辛的血藥濃度。
4.與蛋白結合率高的藥物合用，如雙香豆素類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等，這些藥的游離濃度常發生改變。
5.與西米替丁合用，本品的血漿峰濃度增加，注意調整劑量。
6.葡萄柚汁與本品同服時，本品的Cmax及AUC增加。
7.奎雙普汀/達福普汀：硝苯地平與奎雙普汀/達福普汀合用可導致硝苯地平血漿濃度升高，如合用上述藥物，需密切監測血壓，必要時，需降低硝苯地平劑量。
8.利福平：具有很強的誘導細胞色素P4503A4系統的作用，如與之合用，硝苯地平的生物利用度會降低而降低其療效。因此硝苯地平禁止與利福平合用。
9.地爾硫卓：可減少硝苯地平的清除，二者合用時應謹慎，必要時應考慮降低硝苯地平的劑量。
藥理毒理
藥理作用藥品能同時舒張正常供血區和缺血區的冠狀動脈，拮抗自發的或麥角新鹼誘發的冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈痙攣病人心肌氧的遞送，解除和預防冠狀動脈痙攣。並可抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心肌耗氧量。另一方面能舒張外周阻力血管，降低外周阻力，使收縮壓和舒張壓降低，減輕心臟後負荷。藥品可延緩離體心臟的竇房結功能和房室傳導；整體動物和人的電生理研究未發現該品有延緩房室傳導、延長竇房結恢復時間和減慢竇房結率的作用。毒理作用致癌、致突變及生殖毒性無致癌作用。無致突變性。大劑量套用可降低雌性鼠生殖力；可致畸；可引起流產（胎鼠藥物吸收率增加、胎鼠死亡率上升、新生鼠存活率下降）。孕猴服用2/3-2倍於人類最大劑量，可導致小胎盤和絨毛髮育不全；給大鼠3倍於人類最大劑量，可引起妊娠延長。藥物過量
硝苯地平控釋片症狀發生嚴重的硝苯地平中毒時可見下述症狀: 意識障礙甚至昏迷，血壓下降，心動過速/心動過緩性心律失常，高血糖，代謝性酸中毒，低氧血症，心源性休克伴肺水腫。成人過量後的救治措施在針對硝苯地平過量的救治中，應首先考慮到活性成分的排除及恢復心血管狀態的穩定。給予洗胃後，如必要可給予小腸灌腸，對於本品中毒者的處理應儘可能全面，包括灌腸，以防止活性成分的吸收。血液透析意義不大，因為透析不能排除硝苯地平，但可進行血漿置換(高血漿蛋白結合，相對低的分布容積)。心動過緩性心律失常可給予β一擬交感神經藥物治療，對於危及生命的心動過緩可安置臨時心臟起搏器。由心源性休克和動脈擴張導致的低血壓可給予鈣製劑治療(緩慢靜推10%的葡萄糖酸鈣10m1-20ml，必要時可重複)。血鈣可達到正常上限或輕度升高，如果套用鈣製劑後，血壓升高不明顯，應考慮給予擬交感神經性血管收縮劑，如多巴胺，去甲腎上腺素，劑量依據療效而定。因為有心臟超負荷的危險，所以補液或補充血容量時應慎重。
藥理作用
1.硝苯地平是1、4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經過慢鈣通道進入細胞。硝苯地平特異性作用於心肌細胞、冠狀動脈以及外周阻力血管的平滑肌細胞。2.硝苯地平能擴張冠狀動脈，尤其是大血管，甚至能擴張不完全阻塞區的健全血管。硝苯地平還可降低冠狀動脈平滑肌的張力，防止血管痙攣。最終增加狹窄血管的血流量，提高供氧量。同時，硝苯地平由於降低了外周阻力(後負荷)，而減少了氧需求。長期服用硝苯地平能防止新的冠狀動脈粥樣硬化病變的發生。3.硝苯地平通過減少動脈平滑肌的張力而能降低已經增加了的外周阻力和血壓。硝苯地平治療初期可能出現短時的反射性心率加快而導致心輸出量增加。但是這種增加不足以補償血管的擴張。此外短期或長期服用硝苯地平都能增加鈉和水的排出。對於高血壓患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。4.一項追蹤了3-4.8年、有6321例至少存在一個附加危險因子的高血壓患者參加的多國、隨機、雙盲、前瞻性研究結果顯示，硝苯地平控釋片可減少心、腦血管事件的發生，與標準的利尿劑聯合用藥作用相當。給藥說明
硝苯地平控釋片1.孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦及哺乳期婦女禁用本品。硝苯地平對大鼠和家兔可致畸，包括足趾異常。足趾異常可能是受損子宮出血的結果。硝苯地平給藥後可伴隨出現一些胚胎毒性、胎盤毒性和胎仔毒性作用。包括胎仔生長緩慢(大鼠，小鼠，家兔)、小胎盤或絨毛膜發育不全(猴)、胚胎和胎仔死亡(大鼠、小鼠、家兔)孕期延長和新生幼崽生存率降低(大鼠，未對其它動物進行評估)。所有引起動物出現這些致畸形作用、胚胎毒性作用和胎仔毒性作用的藥物劑量都對母體動物有毒，是人推薦最大劑量的數倍。硝苯地平能進入母乳。因為尚無嬰兒可能產生何種影響的報告，所以哺乳期間必須服用硝苯地平時，首先要停止哺乳。
2.兒童用藥：
尚無本品用於兒童的資料。
3.老年患者用藥：
雖然小型的藥代動力學研究顯示t1/2、Cmax和AUC有增加，但在硝苯地平的臨床研究中未納入足夠量的65歲以上患者以明確老年患者與青年人的反應是否有不同。已報導的臨床用藥經驗亦未能明確老年患者與青年人的反應的差異。通常而言，由於老年患者的肝、腎或心功能下降，合併其他疾病或合併使用其他藥物，因此，老年患者用藥應慎重，常從小劑量開始用藥。
動力學說
18名健康男性單次口服該品30mg後，其t1/2為9.9±6.8小時，C0.5max為27.5±15.9ng/ml，多次給藥後穩態峰濃度C0.5max為40.8±12.5ng/ml，穩態谷濃度為C0.5max為27.7±11.6ng/ml，峰高比為1.84±1.24。硝苯地平在組織內分布廣泛，藥物在肝、血清、腎及肺中濃度較高，而在腦、骨骼肌中濃度較低。它在人體內血漿蛋白結合率高達92-98%，但其主要代謝物的蛋白結合率較低，為54%。硝苯地平在體內經肝微粒體酶系統（包括細胞色素P-450氧化酶）的作用，被氧化成三種無藥理活性的代謝物，70~80%的藥物以水溶性代謝物從尿中排出，主要以非原形的代謝產物從尿中排泄，僅0.1%以原形藥物經尿排泄，體內無蓄積作用。用法用量：口服：一次30mg，一日1次。該品口服時應整粒吞服，不得嚼碎。
不良反應：⑴常見服藥後出現外周水腫（外周水腫與劑量相關，服用60mg/日時的發生率為4%，服用120mg/日則為12.5%）；頭暈；頭痛；噁心；乏力和面部潮紅（10%）。一過性低血壓（5%），多不需要停藥（一過性低血壓與劑量相關，在劑量<60mg/日時的發生率為2%，而120mg/日的發生率為5%）。個別患者發生心絞痛，可能與低血壓反應有關。還可見心悸；鼻塞；胸悶；氣短；便秘；腹瀉；胃腸痙攣；腹脹；骨骼肌發炎；關節僵硬；肌肉痙攣；精神緊張；顫抖；神經過敏；睡眠紊亂；視力模糊；平衡失調等（2%）。暈厥（0.5%），減量或與其他抗心絞痛藥合用則不再發生。⑵少見貧血；白細胞減少；血小板減少；紫癜；過敏性肝炎；齒齦增生；抑鬱；偏執；血藥濃度峰值時瞬間失明；紅斑性肢痛；抗核抗體陽性關節炎等（<0.5%）。⑶可能產生的嚴重不良反應：心肌梗塞和充血性心力衰竭發生率4%；肺水腫的發生率2%；心律失常和傳導阻滯的發生率各小於0.5%。⑷該品過敏者可出現過敏性肝炎、皮疹，甚至剝脫性皮炎等。
