簡介
替比夫定替比夫定是美國FDA2006年批准上市的抗HBV藥物，它是一種特異性、選擇性的核昔類似物，具有抗HBV作用強、起效快和耐藥率低等優點。
諾華公司於2007年4月8日在國內上市的B肝新藥——替比夫定，它的抗病毒作用僅次於恩替卡韋，優於拉米夫定和阿德福韋酯，其強效抗病毒作用毋庸置疑；同時，在同類核苷類抗B肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清轉換率（2年達到36%）和最好的安全性，是唯一的一個妊娠B級核苷類抗B肝病毒藥物。
截至2011年8月31日，素比伏已經在109個國家，包括歐洲（2007年4月25日），美國（2006年10月25日-商品名Tyzeka®），中國（2007年2月14日）和瑞士（2006年8月21日，全球首次上市日）獲得新藥批准，用於有病毒複製證據和活動性肝組織炎症證據的慢性B型肝炎成人及青少年（≥16歲）患者的治療，接受替比夫定治療的患者累計達273,737患者。大規模臨床試驗數據已證實，素比伏療效確切，且安全及耐受性良好。
性狀
素比伏/Sebivo(telbivudine) 薄膜衣片每片含替比夫定600mg，素比伏(替比夫定片)為片劑，內容物為白色略帶極微黃色的粉末，易溶於水（>20 mg/mL），微溶於乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1 mg/mL)。
適應症
替比夫定用於有病毒複製證據以及有血清轉氨酶（ALT或AST）持續升高或肝組織活動性病變證據的慢性B型肝炎成人患者。
本適應症基於HBeAg陽性和HBeAg陰性的代償性慢性B型肝炎成年患者治療1年後的病毒學、血清學、生化和組織學應答的結果。
用法用量
患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。
成人和青少年（>=16歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次600mg，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率≥50ml/min患者，按照推薦劑量和用法服用即可；腎功能損傷且肌酐清除率<50ml/min患者包括進行血液透析終末期腎病(ESRD)患者，應在醫生的指導下調整劑量和用法。
終末期腎病(ESRD)患者服用本品應在血液透析完後進行。
肝功能損傷患者，無需改變推薦劑量和用法。服用本品期間，應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。
藥物過量
沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現症狀。健康受試者接受替比夫定1800mg/日為期4天的劑量，沒有出現不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應該停止服用替比夫定，並針對中毒表現對患者進行監控，必要時給予適當的一般支持治療。如果服用過量，可以考慮進行血液透析。在單次服用替比夫定200mg後的2小時內，進行血液透析4小時可以清除約23%的替比夫定。臨床試驗
國內的臨床試驗在中國進行了兩項III期臨床研究，一項為國際多中心007GLOBE研究（又稱作GLOBE研究），全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015是僅在中國進行的臨床研究，總共入選332名患者。兩項研究的方案設計幾乎是相同的。在下文中的"國外的臨床試驗"中詳述了研究人群的入選標準。因此，將來自於兩項研究中總共705名（590名HBeAg陽性和115名HBeAg陰性）中國患者ITT（Intenttotreat）人群的數據合併在一起進行了分析。組織學資料僅來自於007GLOBE研究（將在下文中的國外的臨床試驗中提供）。將上述兩項研究的中國患者合併後進行分析，基線時590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78%為男性，平均血清HBVDNA水平為9.47log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為158IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86%為男性，基線時平均血清HBVDNA的水平為7.37log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為152IU/L。主要療效指標為52周時的治療應答，是一項複合的血清學指標，要求HBVDNA的水平下降到5log10拷貝/mL以下，同時伴有血清HBeAg轉陰或ALT正常。關鍵的次要療效指標是與基線比較治療52周時HBVDNA的下降。其他的次要療效指標包括PCR檢測不到HBVDNA、病毒學反彈、ALT復常、組織學應答（僅適用於007GLOBE研究）和其他抗病毒療效指標。作用機制
替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗B肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物——腺苷，腺苷的細胞內半衰期為14小時。替比夫定5’-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5’ -腺苷競爭，從而抑制HBV-DNA多聚酶的活性；通過整和到HBV DNA中造成B肝病毒（HBV）DNA鏈延長終止，從而抑制B肝病毒的複製。替比夫定同時抑制B肝病毒（HBV）DNA第一鏈(EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM)和第二鏈(EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM)的合成。替比夫定5’-腺苷濃度<=100μM時不會抑制人體細胞DNA多聚酶，濃度<=10μM時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。
臨床研究
抗病毒作用
在鴨B型肝炎病毒感染的鴨肝細胞中和HBV病毒表達的人類肝細胞株2.2.15中觀察替比夫定的抗病毒作用，結果為：素比伏(替比夫定片)抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50）在兩類細胞系統中為0.2μM左右。在細胞培養中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑(NRTIs) ——去羥肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而與阿德福韋聯用具有協同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value >100 μM)，但不抵抗阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋(Tenofovir)和齊多夫定。
耐藥性
對一項三期全球登記試驗(007 GLOBE study) 中實際治療(as-treated)的分析發現，接受替比夫定每天口服600 mg的患者52周后，血清中未發現可檢測的HBV DNA的比例分別為 59% (252/430) 和89% (202/227)。第52周，接受素比伏(替比夫定片)治療的HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者血清中HBV DNA水平≥1,000 copies/mL的比例分別為(34%) 和19/227 (8%)。基因型分析發現含有可擴增HBV 病毒DNA而且治療超過16周（≥16 weeks）的HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者中出現一個或多個胺基酸替換和病毒學衰退(rtM204I, rtL80I/V, rtA181T, rtL180M, rtL229W/V)的比例分別是49 /103和12 /12。在46例發生變異的患者中，其中的34例中rtM204I替換是最常發生的變異而且與病毒學反彈有關(≥1 log10 超過最低點)。
交叉耐藥性
核苷類抗B肝病毒（HBV）藥物具有交叉耐藥的特點。發生rtM204I變異或者rtL180M/rtM204V雙變異的對拉米夫定耐藥的HBV病毒對替比夫定抗病毒應答率（效果）降低超過1000倍。替比夫定對與rtM204V變異有關的拉米夫定耐藥的病毒仍有效（效果降低1.2倍），表現出中度的抗病毒活性。素比伏(替比夫定片)對rtM204V變異的HBV病毒的作用還沒有臨床試驗作參考。在細胞培養中，與阿德福韋酯耐藥有關的rtA181V變異的病毒對替比夫定的敏感度減低3到5倍；與阿德福韋酯耐藥有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感。
藥代動力學
健康志願者與慢性B肝病人服用素比伏(替比夫定片)的藥代動力學相似。在服用1~4小時（中值為2小時）後，替比夫定最大血藥濃度(Cmax)為3.69 ± 1.25 μg/mL (mean ±SD)，AUC0-∞為26.1 ± 7.2μg·h/mL (mean ± SD)，低谷血藥濃度(Ctrough)為0.2-0.3 μg/mL。每天一次600mg，連續給藥5~7天后達到穩態濃度，藥物半衰期為15小時。單劑600mg服用時，食物（高脂肪 (~55 g)、高能量 (~950 kcal) meal）不影響TYZEKA?替比夫定的藥代動力學。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結合率低(3.3%)，口服後，替比夫定在血液中被血漿和血細胞分開，並迅速在周圍組織中分布。替比夫定對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動擴散的方式以原藥的形式通過腎臟排出，因為腎臟分泌是替比夫定清除的最主導途徑，所以中重度腎功能不全者或正進行血液透析應相應調整劑量和服用方法。
藥物相互作用
素比伏(替比夫定片)通過腎小球濾過和腎小管被動擴散的方式經腎臟排泄，故與其它經腎小管分泌的藥物發生相互作用的可能性很小。替比夫定與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加替比夫定或合用藥物的血清濃度。
優勢
替比夫定 一、強效快速抑制病毒，減少疾病進展的風險
全球性藥物臨床試驗GLOBE結果顯示，素比伏與目前一線B肝治療藥物拉米夫定相比，降低HBV DNA更快更顯著,治療一年HBV DNA 降低6.5log，拉米夫定為5.5log，素比伏強10倍。病毒抑制越強，將來病人發生併發症（肝硬化，肝癌）的風險越低，使用快速強效抑制病毒的素比伏，可大大延緩和阻止慢性B肝的疾病進展。
二、高血清學轉換率，使更多病人達到治療終點，實現停藥
素比伏在核苷類似物中具有高HBeAg血清轉換率，其治療2年在基線血清轉氨酶大於等於2倍正常值上限的病人中，HBeAg血清轉換率可高達36%，可以同干擾素中高血清轉換率的派羅欣相媲美（32%）。發生HBeAg血清學轉換是HBeAg陽性患者持久緩解的標誌，意味著治療終點的達到，經鞏固治療後可實現停藥。素比伏更高的HBeAg血清轉換率意味著更多病人可停藥，從而節約大量社會醫療資源。
三、獨有24周預測遠期療效的治療數據，最佳化疾病管理
素比伏GLOBE臨床試驗進行了24周HBV DNA值與1年和2年療效的相關性分析，是目前唯一能提供2年預測數據的核苷類似物。根據病人治療半年的HBV DNA抑制程度，可準確預測出其1年和2年的應答情況，從而儘早做到對治療心中有數，同時可對少數應答欠佳的病人及時調整治療策略，最佳化病人個體化治療，提高治療成功率。
四、耐藥率低，提高治療成功率
素比伏治療1年和2年耐藥率均顯著低於拉米夫定，可大大減少由耐藥導致的治療失敗，提高治療成功率。
五、具有卓越的安全性，美國FDA批准的唯一妊娠B級核苷類似物
素比伏臨床前動物實驗顯示其是同類藥物中唯一一個未顯示致畸致癌致突變和線粒體毒性的藥物。在美國FDA 批准的核苷類似物中，素比伏是唯一一個妊娠B級的藥物，在妊娠中評級更安全，而其他治療B肝的核苷類似物如拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋均為妊娠C級。
注意事項
1．病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止B肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗B肝治療。
2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用替比夫定慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。
3．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
4．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。
不良反應
表現
國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。
不良反應事件
2010年7月底，國家藥監局(SFDA)一份通告，在數以百萬計的B肝患者中激起不安：他們服用的B肝抗病毒藥物—替比夫定(商品名：素比伏)，可能引起罕見的不良反應—橫紋肌溶解症，而這種疾病，嚴重的話會導致急性腎衰竭或多種臟器功能衰竭，進而危及患者的生命。相比拉米夫定，替比夫定的橫紋肌溶解症發生率相對高一些，所以更為人所擔心。
2008年12月，年僅18歲的安徽青年李力立，在服用替比夫定10個多月後，發生橫紋肌溶解症而死亡，引發了一場長達1年多的官司；而在李力立之前，浙江省就已有兩人，服用替比夫定後出現橫紋肌溶解而死亡。
2011年9月27日，諾華公司接獲一起來自位於上海的復旦大學附屬中山醫院的替比夫定嚴重不良事件報告。患者劉立亞為男性，30歲，患有慢性B型肝炎、肝癌，在2010年11月接受特殊肝段切除術術前開始服用替比夫定治療至2011年9月15日，同時術後1個月開始接受干擾素治療（賽若金）。患者於2011年9月29日零點10分死亡。
替比夫定作用
1、抑制病毒複製:素比伏作為最新的一個核苷類似物，它主要作用於HBVDNA聚合酶，抑制HBVDNA正鏈的形成，另外它是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強而選擇性地抑制B型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性。替比夫定(素比伏)具有很好的抑制B肝病毒的作用，其強效、持久的抑制B肝病毒，降低肝病風險，改善B肝病人長期預後是現在迫切的臨床需求。
2、免疫調節作用:替比夫定除了具有核苷類藥物強效病毒抑制的能力，同時還可能具有免疫調節能力。接受替比夫定治療的患者通過實現雙達標，停藥康復幾率機會大大提高。實驗及早期臨床研究均證實其是一種特異而高效的抗B肝病毒藥，在病毒學、生化學、組織學改善等方面具有明顯的優勢。
替比夫定的副作用
1、病毒容易產生耐藥性，長時間服用會使病毒對藥物具有抵抗性，藥物效果越來越不明顯。
2、機體對藥物產生依賴性，人體自身免疫系統會逐漸麻痹，對藥物具有依賴性，一旦離開藥物免疫系統紊亂，身體就會出現異常。
3、停藥易反彈，必須長期抑制病毒。一旦停藥病毒會反彈，導致肝臟惡化，肝細胞急劇破壞，肝功能嚴重損害。
4、必須在肝病發病時才能開始治療，在病毒免疫耐受期不能治療。
5、服用替比夫定期間有可能會出現頭痛、腹痛、噁心、胃腸氣脹、腹瀉和消化不良等不良反應，如果出現嚴重的不良反應應該及時停藥。
