背景
為防止朝中奸臣不軌，明太祖規定諸王可移文中央捉拿奸臣，必要時得奉天子密詔，領兵“靖難”（意為“平定國難”）。同時為防止諸王尾大不掉，明太祖也允許今後的皇帝在必要時可下令“削藩”。1398年明太祖駕崩，由於太子朱標早死，由皇太孫朱允炆即位，年號建文，即明惠宗（亦稱建文帝、明惠帝）。明惠宗為鞏固皇權，與親信大臣齊泰、黃子澄等密謀削藩。周王、代王、齊王、湘王等先後或被廢為庶人，或被殺。同時以邊防為名調離燕王的精兵，準備削除燕王。結果燕王朱棣在姚廣孝的建議下以“清君側，靖內難”的名義起兵，最後迂迴南下，占領京師，是為靖難之變。朱棣即位，即明成祖，年號永樂。明惠宗在宮城大火中下落不明。
過程
朱允炆繼位後開始削藩。在削藩順序上，齊泰認為應先削實力最強的燕王，時戶部侍郎卓敬亦上疏請改燕王封地於南昌；但黃子澄反對，認為燕王有功無過，為了爭取輿論支持，應該先找有問題的親王下手。惠帝支持黃子澄，遂先後廢除五位親王。洪武三十一年七月，削周王。因周王是燕王同母兄弟，而朱允炆怕他與燕王呵成一氣，於是決定先廢周王。時周王次子朱有爋告發父親謀反，於是派曹國公李景隆以備邊之名經過開封，將周王全家押回南京，廢為庶人，遷往雲南蒙化 （今雲南巍山）。
建文元年（1399年）四月，削齊、湘、代三位親王，廢為庶人。湘王不堪受辱，為保名節舉家自焚；齊王被軟禁在南京；代王被軟禁在封地大同 。兩個月後，削岷王，廢為庶人，徙漳州。
存在問題
由於朝廷削藩激化矛盾，藩鎮與朝廷開始決裂，此時實力最強的燕王就成了真正的諸王之首。而皇帝與朱棣之間的博弈亦逐漸走向明處，變得更加激烈。
靖難之役
洪武三十一年十二月，為了提防燕王謀反，朱允炆派工部侍郎張昺為北平布政使，都指揮使謝貴、張信為北平都指揮使。隨後又命都督宋忠屯兵駐開平，並調走北平原屬燕王管轄的軍隊。
燕王朱棣見到幾位親王先後被削藩，明白如此下去必無法逃過此劫，遂一邊爭取時間一邊做戰爭準備。為了爭取時間，建文元年，朱棣先裝病，使惠帝放三子回北平；之後由於屬下被朝廷處死，遂裝瘋。但由於王府長史葛誠叛變，密奏朝廷“燕王裝病”。朱棣裝瘋被發覺。
時燕王遣使入京師金陵奏事，使者被齊泰等審訊，被迫供出燕王的異狀，於是朝廷下密旨，令張昺、謝貴逮捕燕王府的官屬，張信逮捕燕王本人。但張信與其母親討論之後，將此事告知朱棣。於是朱棣和姚廣孝等進行舉兵的謀劃，令張玉、朱能將八百勇士帶入府中潛伏，以待變故。
張昺、謝貴得到朱允炆密詔後，七月初四帶兵包圍了燕王府。朱棣假意將官屬全部捆縛，請二人進府查驗。二人進府後，朱棣派出府內死士將其擒獲，並連同府內叛變的葛誠、盧振一同處決。當日夜裡，朱棣攻下北平九門，遂控制北平城。
燕王朱棣起兵造反，援引《皇明祖訓》，號稱清君側，指國君身邊的齊泰和黃子澄為奸臣（謀害皇室親族），需要剷除，稱自己的舉動是，為國“靖難”（意為“平定國難”），並上書於惠帝朱允炆。
燕軍控制北平後，七月初六，通州主動歸附；七月初八，攻破薊州，遵化、密雲歸附；七月十一，攻破居庸關；七月十六，攻破懷來，擒殺宋忠等；七月十八，永平府（今河北盧龍縣，屬秦皇島市）歸附。七月二十七，為防止大寧軍隊從松亭關偷襲北平，用反間計使松亭關內訌，守將卜萬下獄。至此，北平周圍全部掃清。燕軍兵力增至數萬。
燕軍攻破懷來後，由於領地相距太近，七月二十四日，谷王朱橞逃離封地宣府（今屬張家口，距北京約150公里，距懷來約60公里），奔金陵。八月，齊泰等顧慮遼王、寧王幫助燕王，建議召還京師；遼王從海路返京，而寧王不從，遂削寧王護衛。
揚州失陷，金陵震動。朱允炆驚慌不已，與方孝孺商議後，先後定下如下幾個救急方法：下罪己詔；號召天下勤王；派練子寧、黃觀、王叔英等外出募兵；召回被貶黜的齊泰、黃子澄；遣人許以割地求和，拖延時間。方孝孺的幾個辦法中，只有兩個起到了效果：齊黃被召回（外出募兵，未進京），蘇州、寧波、徽州等地知府先後率兵進京師。
五月廿二，朱允炆遣慶成郡主（朱元璋的侄女、朱棣的堂姐）與朱棣談判，表示願意割地。朱棣說“此奸臣欲姑緩我，以俟遠方之兵耳。”郡主無言以對，遂返。
六月初一，燕軍準備從浦子口渡江，但遇到了盛庸最後的抵抗。燕軍戰不利，朱棣打算議和北還。此時朱高煦引兵來援，朱棣非常高興，說“努力罷！世子常常生病啊。”暗示朱高煦有機會取得儲君寶座，於是朱高煦大受鼓舞，率眾殊死戰，擊敗盛庸。隨後南軍的一支水軍部隊降燕，燕軍遂於六月初三自瓜洲渡江，並再次擊敗退守此地的盛庸。六月初六，燕軍至鎮江，守將率城投降。
六月初八，燕軍駐紮於龍潭（距京師金陵東約30公里），朝廷大震。朱允炆徘徊殿間，召方孝孺問計。有人提議逃往內地以圖興復，方孝孺表示城中尚有二十萬兵，應堅守待援；即使真戰敗，國君為社稷而死，是理所應當的。可以再派大臣、在京諸王前往談判以拖延時間。於是六月初九，派李景隆、茹瑺等見朱棣，再次談判；朱棣表示割地無名，只要奸臣。六月初十，遣谷王朱橞（建文元年逃回京城）、安王朱楹等第三次前往談判，無果。
六月十二，外出募兵的大臣們仍未返回，朱允炆只得派在京諸王和武臣們守衛各門。時左都督徐增壽（徐達子，輝祖弟）謀內應，被一群文官圍毆。次日（1402年7月13日），燕軍抵金陵。徐增壽作內應，事敗，被朱允炆親自誅殺於左順門。守衛金川門（位於南京城西北面）的朱橞和李景隆望見朱棣麾蓋，開門迎降。
燕軍攻入金陵，江山易主。靖難之役結束。
餘波及後事
惠帝失蹤
燕軍進南京，朱允炆見事不可為，遂在皇宮放火。馬皇后死於大火，朱允炆本人不知所終；此後其下落成為謎團。朱棣入城，派人找出馬皇后的屍體，指認其為朱允炆，並執其手哭“傻小子，何苦如此”，隨後六月廿日以天子禮葬之，造成惠帝已死的假象。
朱棣稱帝
南京陷落後，朱棣入城。翰林院編修楊榮迎於馬首，說：“殿下先謁陵乎？先即位乎？”點醒朱棣。次日（建文四年六月十四）起，諸王及文武群臣多次上表勸進，朱棣不允。數日後（六月十七），朱棣謁孝陵，並於當日即皇帝位，是為明太宗（後改為成祖）。重建奉天殿（舊殿被朱允炆所焚），刻玉璽。同年十一月十三日，封王妃徐氏為皇后。朱棣不承認建文年號，七月初一（一說六月十八），將建文元、二、三、四年改為洪武三十二至三十五年，次年改為永樂元年。凡建文年間貶斥的官員，一律恢復職務（如靖難初期因離間被貶的江陰侯吳高被再次起用，守大同）；建文年間的各項改革一律取消；建文年間制定的各項法律規定，凡與太祖相悖的，一律廢除。但一些有利於民生的規定也被廢除，如建文二年下令減輕洪武年間浙西一帶的極重的田賦，至此又變重。但是由於浙西、蘇南一帶，土地富饒。在洪武年間的稅負，在已經擺脫戰爭陰影的江南仍然可以被百姓接受，而又不會使地主有過多的餘糧，導致糧價不穩，影響正常的經濟復甦，所以朱棣恢復了洪武年間的稅負，也沒有發生什麼民怨的情況。
屠殺和封賞
朱棣在靖難之役結束後，向金陵軍民發布公告：“諭知在京軍民：我本欲永遠守衛我的藩封，卻因奸臣弄權，作威作福，導致皇家骨肉被其殘害，不得不起兵誅殺之，目的是扶持社稷和保全親藩。現在平定京師，有罪的奸臣不敢赦免，無罪者也不敢濫殺；如有小人藉機報復，擅自綁縛、放縱、掠奪等而禍及無辜，非我本意。”建文四年六月廿五，朱棣誅殺齊泰、黃子澄、方孝孺，滅其族。其中方孝孺一說被誅十族（九族加朋友門生），因方孝孺而被受牽連而死者共873人，充軍等罪者千餘人。因黃子澄受牽連的有345人。景清降後密謀行刺，事敗，八月十二被殺，滅九族；後屠其家鄉，謂“瓜蔓抄”。
此外，眾多建文舊臣如卓敬、暴昭、練子寧、毛泰、郭任、盧植、戴德彝、王敬止、王叔英、謝升、丁志方、甘霖、董鏞、陳繼之、韓永、葉福、劉端、黃觀、侯泰、茅大芳、陳迪、鐵鉉等等也都處決或自盡，史稱：“忠憤激發，視刀鋸鼎鑊甘之若飴，百世而下，凜凜猶有生氣。”他們的家屬和親人也被牽連，死者甚眾。被流放、逼作妓女及被其它方式懲罰的人也不少。明仁宗即位後，大部份人始獲赦免，而餘下的人的後代卻遲至明神宗時始獲赦免。建文遜位，朝野為之盡忠死節者甚眾，不及備載。
在大肆誅殺之外，當月，朱棣將魏國公徐輝祖禁錮，後釋放並削其爵位。輝祖死後，其子嗣魏國公爵。黃觀被朱棣所嫉恨，其狀元的身份被革去，故明代保持連中三元，受記錄的只有商輅一人。盛庸、平安（靈壁之戰降）、何福、駙馬梅殷等先後投降。
靖難之役，文武眾臣出力甚多，朱棣稱帝後先後進行了封賞。京城陷落後，六月十九，追封徐增壽為武陽侯，謚忠湣，後進為定國公，世襲。靖難將士各有封賞。
九月初四，論功行賞，大封眾將。
