疾病簡介
大皰性表皮鬆解症是一組慢性非炎症性大皰性疾病，其特點是皮膚黏膜在輕微外傷後自然發生大皰，基本病理改變是水皰位於真皮或基底膜，但有些原發缺陷位於表皮。
類型
單純型、營養不良型和交界型。這些類型的區別在於水皰在皮膚中的深度。單純型
系顯性遺傳。皮損為大小不等的大皰和水皰，無棘層松解征，愈後不留瘢痕，可留有暫時性色素沉著。受累患兒生長發育正常。毛髮、甲、齒、黏膜很少受累。至青春期可獲改善。
顯性發育不良型
損害為鬆弛的大皰，棘層松解征陽性，愈後留下萎縮性瘢痕，常伴發粟粒疹，有色素障礙。身體和智力發育正常。毛髮、牙齒常不累及。有時有魚鱗病、毛周圍角化症、多汗或厚甲等。
隱性發育不良型
損害除鬆弛的大水皰外，常有血皰，棘層松解征陽性，愈後留下萎縮性瘢痕和色素障礙，黏膜易受累。隨侵犯部位不同，可有失音、吞咽困難、唇齦攣縮等表現。並有甲和牙齒髮育不良，毛髮脫落及侏儒、爪手、假性並指等畸形。有癌變傾向。根據出生後發病，水皰特點等可以診斷。應與兒童類天皰瘡、尋常型天皰瘡、膿皰瘡等鑑別。先天性大皰性表皮鬆解症是一組以皮膚上出現水皰大皰為特點的遺傳性皮膚病。
病因
由於皮膚結構蛋白的先天性缺陷，使皮膚容易發生松解出現大皰。如單純性大皰性表皮鬆解症是由於表皮基底細胞的結構蛋白--角蛋白5或角蛋白14的缺陷所致；交界性大皰性表皮鬆解症是由於BPAG2或板素（Laminin)5的缺陷所致；營養不良型大皰性表皮鬆解症則是由於基底膜帶中Ⅶ型膠原蛋白的缺陷所致。現已弄清缺陷的發生是因為這些編碼蛋白的基因出現了突變，導致蛋白質的結構異常，使皮膚松解。大皰性表皮鬆解症依其透射電鏡下水皰形成的水平可分為3大類。真皮-表皮交界區內編碼蛋白的不同基因突變提供了臨床上不同亞型間表現不同的分子基礎。單純型大皰性表皮鬆解症的表皮鬆解水平在基底細胞層，是基底細胞角質蛋白基因KRT5和KRTl4突變的結果交界型大皰性表皮鬆解症的組織松解發生在真皮表皮基底膜的透明帶水平，超微結構顯示半橋粒錨細絲複合體異常，其編碼錨細絲蛋白層粘連蛋白5（1aminin)的3個多肽α3、β3和γ2的基因發生特異突變。另外，在交界型大皰性表皮鬆解症的亞型中發現編碼半橋粒組成成分的基因突變，包括編碼α6β4整合素β4亞單位基因的突變和編碼18OkDa的大皰性類天皰瘡抗原BPAG2，也稱Ⅶ型膠原基因的突變營養不良型大皰性表皮鬆解症的組織松解發生在緻密帶下錨原纖維水平，只發現Ⅶ型膠原基因(COL7A1）突變。
發病機制
疾病的分子病理生理學；角蛋白多肽的突變位點與單純性大皰性表皮鬆解症的嚴重性之間有密切關係。D-M型角蛋白突變位於多肽中央螺鏇桿區的氨基（1A）或羥基（2B）端，K型突變的位置較傾向於桿區的中央部分w-c型突變位置經常或者位於桿區的非螺鏇連線（L12）區，或位K5的前端。⒈單純型大皰性表皮鬆解症(EpidermolysisbullosasimplexEBS）遺傳學基礎單純型大皰性表皮鬆解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，發現了角蛋白三種主要亞型的突變。功能研究顯示這些突變導致了，疾病。此病基因定位於染色體12qll～q13或17q12～q21角蛋白K5和K14分別位於兩個位點。因此，單純型大皰性表皮鬆解症是因特異性基本角蛋白基因缺陷引起。已報導的大多數病例存在這兩角蛋白基因編碼區的點突變。然而，基因缺陷也可能位於K5和K14基因以外。
⒉營養不良型大皰性表皮鬆解症（dystrophic）遺傳學基礎在正常皮膚，Ⅶ型膠原分了形成反向二聚體通過重疊的羧基末端連線起來。這種聯結通過鏈內的二硫鍵加強。這種穩固的Ⅶ型膠原分子側向聚集形成錨原纖維。這樣Ⅶ型膠原合成後，進一步裝配成錨原纖維因此在轉錄或翻譯水平影響Ⅶ型膠原合成或干擾其超分子裝配成錨原纖維的突變都可表現為營養不良型大皰性表皮鬆解症。
⒊交界型大皰性表皮鬆解症（JEB）遺傳學基礎與前兩型大皰性表皮鬆解症中觀察到的基因純合性不同，交界型大皰性表皮鬆解症顯示很高程度的基因雜合性認為至少六個不同的基因與其發病有關。在交界型大皰性表皮鬆解症（JEB），水皰發生在真皮表皮交界的基底膜內，即透明帶或重疊的半橋粒水平。電鏡下，觀察到半橋粒錨絲複合體區有異常。對大量致死性和非致性交界型大皰性表皮鬆解症患者的研究發現，編碼錨細絲蛋白-層粘連蛋白5的3個組成多肽α3、β3和β2的3個基因發生特異突變。
臨床表現
⒈單純型大皰性表皮鬆解症（EBS)是以表皮內水皰為特徵，主要由角蛋白突變所引起的一組遺傳性皮膚病，侵襲1/4萬人群。根據臨床的嚴重性進一步分成不同亞型單純型大皰性表皮鬆解症家族的外顯率高，且它最嚴重的亞型，疾病在出生時就表現明顯。⒉營養不良型大皰性表皮鬆解症在水皰形成後癒合常伴有瘢痕和粟粒疹形成。因錨絲Ⅶ型膠原突變而致表皮下水皰。主要包括4種亞型，即CockayneTouraine顯性遺傳型Pasini白色丘疹樣顯性遺傳型、局限型隱性遺傳型和泛發性隱性遺傳型。此外，還有一些罕見亞型。如Bart綜合徵，新生兒暫時性大皰性表皮鬆解症等。
⒊交界型大皰性表皮鬆解症（JEB)至少存在6種臨床、亞型，最常見的有3型，Herlitz型、mitis型和泛發性良性營養不良型（GABEB）。
併發症
⒈營養不良型大皰性表皮鬆解症的隱性遺傳型，嚴重型（ITS-RDEB）最嚴重的合併症是在慢性糜爛區域發展為鱗狀細胞癌。高於50%的TTS-RDEB患者在30歲左右時發展為此癌，許多死於癌轉移。⒉交界型大皰性表皮鬆解症（JEB）的Herlitz型，常合併有氣管水皰、狹窄或阻塞聲音嘶啞是早期嬰兒惡化的徵兆。顯著的生長遲緩和頑固性混合性貧血使治療更加困難患兒常死於敗血症、多器官衰竭和營養不良。
診治
大皰性表皮鬆解症的基本類型根據臨床表現、遺傳方式和電鏡檢查的特點，可分成下列6型.
（一）單純型大皰性表皮鬆解症（Epidermolysisbullosasimplex）
【臨床表現】本病是表皮對機械性損傷的反應加劇所致，故在易受外傷或壓迫的手、足、肘及發生透亮、緊張的水皰或大皰，愈後無疤痕，黏膜及指甲很少累及。本病損害數目少，常在出生後頭幾年發病，青春期後常減輕消退。
【診斷及鑑別診斷】主要根據1歲左右發病，大皰位於手足、肘和膝等部位確定診斷。
【治療】避免外傷及受熱，在4個月至2歲間尤為重要，要避免穿質地粗糙的衣服，以防止摩擦發生水皰和大皰。一旦發生要注意護理，防止感染。足跖部水皰套用消毒空針抽吸皰液後包紮。嚴重病例可用糖皮質激素，有人認為大劑量維生素E或枸櫞酸鈉口服對本病有效，後者用量3次/d，每次2g。有人用四環素500mg，3次/d，有效。可試用美滿黴素。
（二）Coekayne手足大皰性表皮鬆解症（EpidermolysisbullosaofthehandsandfeetCockayne）
【臨床表現】起病於兒童。大皰僅發於手足，尤多見於兩足，愈後無疤痕，夏季發病或病情加重。
【診斷及鑑別診斷】根據手足部大皰、起始於兒童確定診斷。
【治療】避免外傷。維生素E治療有效。上述療法亦可試用。
（三）顯性遺傳性營養障礙性大皰性表皮鬆解症（Epidermolysisbullosadystrophicadominent）又名增生性大皰性表皮鬆解症。
【臨床表現】起病於幼嬰及兒童，亦可較遲。水皰及大皰位於四肢伸側，尤以關節部位多見，多由外傷引起，愈後遺留萎縮性疤痕，亦可為肥大性疤痕及疤痕疙瘩，指、趾甲常缺損。在耳輪、手背、臂及腿伸側常有粟丘疹。皮損可發生癌變。
【診斷及鑑別診斷】診斷根據幼嬰或兒童在四肢發生水皰，為外傷性，伴疤痕及粟丘疹等。本病應與其它類型的大皰性表皮鬆解症相鑑別。
【治療】苯妥英鈉（大侖丁）對中、重度營養障礙性患者好象是一個有前途的藥物，基本機理是在藥理劑量時它能抑制皮膚的膠原酶。第一周，5mg/kg/d，分2次口服。同時檢測血中藥物濃度，並調整口服劑量使之達到有效的血藥水平。糖皮質激素在治療急性食管潰瘍時最為有效，並且能減少並指（趾）術後的疤痕形成。合併有敗血症的患者要全身套用抗生素。如水皰無感染，可用消毒針抽吸後包紮，對於年長一些的兒童由於食管狹窄可引起吞咽困難，這時需要進行食管擴張。
（四）隱性遺傳性營養障礙性大皰性表皮鬆解症（EpidermNysisbullosadystrophicarecessive）又稱多種增生不良型大皰性表皮鬆解症。
【臨床表現】本病與顯性遺傳性大皰性表皮鬆解症的臨床表現相似。
【治療】除治療顯性遺傳性大皰性表皮鬆解症的方法外，還可選用維生素E。
（五）交界性大皰性表皮鬆解症（Junctionalepidermolysisbullosa）本病又名致死性大皰性表皮鬆解症或Herlitz病。
【臨床表現】本病出生時即有嚴重廣泛性分布的大皰和大面積的皮膚剝脫，常在生後3個月內死亡。大皰有時為出血性，破後幾乎無癒合傾向，愈後無疤痕及粟丘疹。黏膜、眼及甲可波及，而掌跖極少受累。
【治療】避免外傷，糖皮質激素是本病首選的藥物。對嚴重患者，大劑量的潑尼松可獲中等度的改善，特別是黏膜。劑量根據經驗而定，新生兒在治療開始時可用較大劑量的潑尼松，直至病情改善。年長的兒童較低劑量的潑尼松就可控制病情。對年長、病情輕微的兒童，維生素E可減少水皰的發生，劑量是每天900～1800mg。在嬰幼兒，感染是死亡的主要原因，可根據藥敏試驗選用抗生素。貧血常嚴重，鐵劑治療有效，常需輸血。
（六）Pasini型大皰性表皮鬆解症（EpidermolysisbullosaPasini）本病又稱Pasini白色丘疹樣營養不良性大皰性表皮鬆解。
【臨床表現】本病是顯性遺傳營養不良性大皰性表皮鬆解的變異型。除有前者的臨床表現外，水皰愈後，在其遺留的淺表性疤痕上發生粟粒到芝麻大、堅實的、象牙白色毛囊周圍性丘疹，並緩慢增大，直徑可達1.5cm，其表面常有粟丘疹。好發於脛前及軀幹，尤以肩背部、腰骶部，通常見於較大兒童或成人，亦可見於嬰兒。遺傳方式為常染色體顯性遺傳。
【治療】本型無特殊療法。
（七）脛前大皰性表皮鬆解症（pretibialepidermolysisbullosa）
本病起病於3～13歲，主要在兩脛前反覆發生黃豆到指甲大水皰和大皰，久之局部形成萎縮性伴肥大性紅色疤痕，可伴粟丘疹、色素沉著或減退，脛前Nikolsky征陽性，局部瘙癢。夏季加重。遺傳方式可能為AD。
【治療】外用糖皮質激素霜塗布或封包有效。
治療
儘管遺傳學基礎已被闡明，但仍無有效的治療最有效的方法是諮詢和預防。大皰性表皮鬆解的治療主要針對其繼發感染，原則為精心護理，保護局部，避免外傷、摩擦受熱防止繼發感染。生活在涼快的環境中並避免高溫對一些患者是有益的。因為在出生時或嬰兒早期發病，大多由創傷引起，對患兒的護理是困難的例如避免引起創傷的活動。⒈西醫治療可選用維生素E100mg，3次/d和枸櫞酸鈉2g，3次/d。嚴重患者特別足致死型患者，可套用皮質類固醇激素，新生兒開始劑量為140mg/d，分數次服用苯妥英鈉是治療營養不良性大皰性表皮鬆解症有希望的藥物，該藥能抑制皮膚的膠原酶，初用5mg/(kg?d），分數次服，逐漸加量到8mg/(kg?d），半年後減為6mg/(kg?d），1年後改為1天量隔天服。
抗生素可用於預防或控制繼發感染。嚴重患者特別是致死型，貧血嚴重者，常需輸血或其他支持療法。
⒉基因治療單純型大皰性表皮鬆解症多為常染色體顯性遺傳使基因治療更加困難，因為突變體等位基因的表達必須是隱性的的方法是通過同源重組技術去除患者的缺陷等位基因。儘管用患者的活檢皮膚做基底角質形成細胞培養是可行的但同源重組頻率極低。
準確地了解致病突變基因和在mRNA、蛋白水平這些突變引起的功能改變是開發用基因治療營養不良型大皰性表皮鬆解症的必要前提可以相信數型大皰性表皮鬆解症是基因治療的可行性對象，包括RDEB。然而由於Ⅶ型膠原的mRNA分子大（～9.2kb），常規的通過病毒轉導把野生型cDNA導入患者的角質形成細胞很不易成功。因此，已經尋求其他辦法，包括通過生物溶解顆粒飛彈方法（biolisticparticlebombardment）直接把遺傳物質導入皮膚細胞；通過口標性轉拼使用核酶介導的突變mDNA修復和套用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸進行靶基因校正這樣，闡明不同型大皰性表皮鬆解症的基因基礎為將來用基因治療方法治療這些致殘性皮膚病奠定了必要的基礎。數種較輕亞型的交界型大皰性表皮鬆解症也是基因治療的可行性對象，包括非致死型交界型大皰性表皮鬆解症如GABEB。將來，向患者角質形成細胞內用體外和體內方法導入相對小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB）很可能要比大一點的mRNA易成功。
預後
⒈單純型大皰性表皮鬆解症（EBS），儘管一些患者水皰非常嚴重，但很少危及生命。因為局限性皮膚屏障功能喪失，易於繼發感染皰疹樣大皰性表皮鬆解症是最嚴重的一型，因為水皰裂隙位於表皮內，愈後不留瘢痕。指（趾）甲可能脫失，但通常可再生。⒉營養不良型大皰性表皮鬆解症的隱性遺傳型臨床表現多樣。嚴重型損害具致殘性，稱為Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB）型ITS-RDEB最嚴重的合併症是在慢性糜爛區域發展為鱗狀細胞癌高於50%的TTS-RDEB患者在30歲左右時發展為此癌，許多死於癌轉移Bart綜合徵為DDEB的臨床亞型預後較好。
⒊交界型大皰性表皮鬆解症（JEB）的Herlitz型，又稱為致死型和gravis型，常不能存活過嬰兒期，40%多在出生後l年內夭折。是所有大皰性表皮鬆解症中最嚴重的一型。
臨床表現
各型大皰性表皮鬆解症的共同特點是皮膚在受到輕微摩擦後就出現水皰及大皰。在肢端及四肢關節的伸側尤其容易發生。嚴重者水皰及大皰可發生在皮膚黏膜的任何部位。皮損癒合後可形成疤痕，出現粟丘疹，肢端反覆的皮損可使指趾甲脫落。單純型的皮損最輕。由於水皰發生在表皮基底細胞層，最為表淺，愈後一般不留疤痕。皮損僅見於肢端及四肢關節伸側，不侵及黏膜。家屬常在患者生後數月能夠爬行時，注意到摩擦部位易出皰。
營養不良型的皮損重。這是因為水皰發生在基底膜的緻密板下帶，是表皮下皰，愈後遺留明顯的疤痕。損害可出現在體表的任何部位，包括黏膜，以肢端最為嚴重。肢端反覆發生的水皰及疤痕可使指趾間的皮膚粘連、指骨萎縮、成爪形手；口咽部黏膜的反覆潰破，結疤可使患者張口困難、吞咽困難等。患者生後即出現皮損，預後不好。
