CROW-FUCASE綜合症:Crow-Fucase綜合症又稱POEMS -百科知識中文網

疾病概述

POEMS綜合徵的特徵表現為多發性周圍神經病(polyneuropathy)、臟器腫大(organomegaly)、內分泌病變(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)陽性和皮膚改變(skinchanges)故以其各特徵表現的外文名第一個字母，組合成縮寫字POEMS所命名。

流行病學

Crow-Fucase綜合徵平均發病年齡為46歲(27～80歲)約25%為40歲以下發病。男女發病比例為2∶1。國內1987～1993年間文獻報導50例，平均發病年齡為47.5歲，男女比例為2.3∶1與國外相近。

病理病因

CROW-FUCASE綜合症是因漿細胞分泌的毒性物質對周圍神經系統、內分泌腺網狀內皮系統和造血系統的毒性作用所致；也有人認為乃係一種自身免疫性多器官性疾病，一般認為是與漿細胞增生產生異常免疫球蛋白有關的自身免疫性疾病。通過放免示蹤法技術發現患者血清中存在IgG、IgA、IgM、λ、k蛋白，神經活檢超微結構檢查發現大量的神經軸索缺失及脫髓鞘，神經內膜特別是在神經內膜下有免疫球蛋白沉積，神經髓鞘上也可有M蛋白沉積；臨床套用免疫抑制劑、對孤立性漿細胞瘤切除或化療後，病情可好轉，血中γ-球蛋白下降，M-蛋白轉陰，支持上述觀點。
發病機理亦不十分清楚。與M蛋白或漿細胞分泌的淋巴活素對周圍神經系統、內分泌腺體、骨骼、網狀內皮系統、造血系統和自身免疫系統的毒性作用有關；也可能與高粘稠血症有關。與澱粉樣物質沉積的關係看法不一，多認為無關。由於對局灶骨髓瘤的治療可以使周圍神經病、皮膚改變等症狀改善，所以也有認為此證是腫瘤的遠隔效應。有一部分患者有三氯乙烯、農藥、有機溶劑等接觸史，故有人認為它與中毒有關。

患者血液、胸水、腹水、腎小球和血管內皮細胞中白介素-6(IL-6)升高，經治療後下降，已知IL-6除誘導B細胞終末分化外，還能刺激漿細胞增殖，故IL-6與其發病機制有關。還有人認為與骨髓內漿細胞染色體變異有關。有資料表明：患者經類固醇治療症狀好轉後，血管內皮生長因子(VEGF)濃度下降，提示VEGF在發病中起了重要的作用。
總之，對POEMS綜合徵的病因和發病機理尚不清楚。POEMS綜合徵的基礎疾病並非均一，可為不同原因的免疫相關疾患，或者POEMS綜合徵是惡性Castleman病；而Tahus［24］則認為POEMS綜合徵為副瘤綜合徵。poems綜合症的漿細胞病具有一定特殊性，而一般突出的多發性骨髓瘤即使M蛋白水平很高及至晚期，並不一定出現POEMS綜合徵，其原因有待於進一步研究。

發病機制

中國就POEMS綜合徵的發病機制研究取得了較大進展。主要有以下兩個方面：
(1)前炎性細胞因子學說：與POEMS有關的前炎性細胞因子(proinflammatorycytokine)主要有IL-1β、IL-6TNF-α和TNF-β1研究顯示POEMS綜合徵患者的循環IL-1βIL-6、TNF-α水平明顯升高，而在多發性骨髓瘤不伴周圍神經病的患者中不增高前炎性細胞因子是一種親多種組織的細胞因子可與人體的多種組織發生作用POEMS病患者前細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α系統明顯激活，而TNF-β1的拮抗作用相對減弱不足以對抗IL-1βIL-6和TNF-α對細胞的毒性作用，這可能是POEMS綜合徵多系統損害的重要病理機制。
(2)血管神經屏障學說：血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是一種血管通透因子由富含VEGF的血小板在血管內皮積聚後釋放，主要作用是增加微血管通透性破壞血管神經屏障。血清補體和凝血酶通過通透性增加的微血管進入神經組織後產生神經毒性作用，導致神經損害。研究顯示POEMS綜合徵患者血清VEGF水平較CIDPAIDP和其他周圍神經病高15～30倍但腦脊液中VEGF的水平無差別。部分患者經免疫抑制治療後VEGF水平下降臨床症狀改善因此VEGF不僅是診斷POEMS的實驗室依據而且也可用於POEMS綜合徵的治療監測。
2.病理改變
(1)腓腸神經活檢：可見軸突變性和節段性脫髓鞘。
(2)皮膚活檢：可見色素細胞增生，真皮層結締組織變性、增厚，小血管周圍有淋巴細胞浸潤
(3)肌肉活檢：表現為神經源性損害肌間質有淋巴細胞和漿細胞浸潤。

臨床表現

CROW-FUCASE綜合症發病年齡為26～80歲,45歲左右多見，男女之比例為2～3:1，呈慢性病程，常累及多系統。CROW-FUCASE綜合症起病隱襲進展緩慢，根據臨床表現可歸納為以下6組：
1慢性多發性神經病：見於所有患者，也是最常見的首發症狀。往往呈進行性、對稱性感覺、運動損害，從四肢遠端向近端發展，覺麻木、疼痛、乏力、軟弱、肌肉逐漸萎縮、可致癱瘓，腱反射消失。常以感覺受累在先，運動損害在後，顱神經損害較少見。個別患者僅有運動障礙。部分患者腦脊液壓力增高，蛋白增高(>0.5g/L)，糖、氯化物、細胞數正常，提示蛋白和細胞分離，可見視乳頭水腫、多汗、低血壓、陽痿、腹瀉、便秘、腸麻痹等植物神經功能障礙。周圍神經活檢，可見不同程度的軸索變性和/或節段性脫髓鞘改變。肌電圖檢查示運動神經和感覺神經的傳導速度顯著減慢。進行性多發性周圍神經病常為首發症狀表現為四肢對稱性運動、感覺障礙，下肢較上肢重遠端較近端重，常有足下垂肌萎縮和腱反射減弱或消失套式感覺障礙部分病人僅有運動障礙。腦神經損害主要為視盤水腫。
2臟器腫大：肝脾腫大較常見，分別為62%～82%、39%～62%，其次為瀰漫性淋巴結腫大。其他器官也可出現變化，如：肺纖維化、肺動脈高壓、心肌病變及腎功能不全等。臟器腫大主要為肝和(或)脾大但肝功多正常，且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進表現部分病人可有淋巴結腫大。
3內分泌障礙：內分泌改變表現為內分泌腺功能紊亂，男性乳房發育陽痿。女性乳房增大，溢乳閉經也可伴有糖耐量異常以及甲狀腺功能低下水腫較多見多數為凹陷性且常為首發症狀。部分病人可合併有胸腔積液腹水、低熱(76%)多汗(66%)及杵狀指(56%)，類似於增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動脈閉塞肺動脈高壓血小板增多和真性紅細胞增多。常影響性腺、甲狀腺等。可能由於性腺激素分泌不足致男性陽痿、女性化乳房；女性閉經、痛性乳房增大、溢乳，雌激素增高、泌乳素增高、睪丸酮下降，甲狀腺多示機能低下，部分可見甲亢，糖耐量異常，血糖升高，也可見腎上腺皮質功能改變。
4M蛋白和骨髓異常：75%～87%患者血中出現M蛋白，多為IgG型，其次為IgA，IgM少見；腦脊液內亦可見M蛋白。M蛋白輕鏈測定90%以上為λ型，極少為K型。10%的患者尿內有本-周蛋白。骨髓象顯示：漿細胞增生，其中50%輕度增生，8.5%呈中度增生，5%呈重度增生，少數患者骨髓中雖未見漿細胞增生，但可有髓外漿細胞瘤。
5皮膚改變：常見皮膚色素沉著，以四肢及頭面部為主，可以遍及全身，呈棕黑色，乳暈呈黑色；皮膚增厚、變硬、多毛，有皮膚搔癢，部分患者軀幹出現血管軟疣，直徑似米粒-黃豆大小，杵狀指、雷諾氏征、指甲變白等。皮膚改變呈瀰漫性色素沉著(93%)，以四肢及頭面部為主乳暈呈黑色並有皮膚增厚壞死和多毛(81%)部分病人可有類似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變。
6其它：水腫相當多見，常為首發症狀，多見於雙下肢凹陷性浮腫，也可為全身性，部分患者合併胸腔積液、腹水。另外，低熱、多汗、杵狀指等症狀見於半數以上患者。部分患者骨骼X線檢查有孤立性或多灶性骨病，分為骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以軀幹、四肢遠端和骨盆受累多見。
臨床輔助檢查特徵
(1)血清學檢查：血清蛋白電泳可有M蛋白(75%)，但增高不顯著多為IgG，少數為IgA其成分多為λ型輕鏈很少為κ鏈部分患者可有雙克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonalalbumen)抗核抗體和類風濕因子可陽性
(2)腦脊液檢查：腦脊液蛋白升高，細胞數正常。
(3)尿檢查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白
(4)骨髓穿刺：可見漿細胞增生，骨化性骨髓瘤時漿細胞比例多在5%以下多發性骨髓瘤(溶骨性)時多超過10%。淋巴結活檢可見漿細胞瘤或漿細胞增生
(5)X線檢查：包括骨硬化改變溶骨性改變或兩者並存其中以骨硬化最為常見。主要累及骨盆、鎖骨、肋骨肱骨股骨胸腰椎骨和顱骨。X線表現為骨骼增生或破壞。
(6)肌電圖檢查：呈神經源性損害，運動和感覺傳導速度均減慢。
併發症：幾乎所有病例都合併漿細胞增生性疾病，最常見為骨硬化性骨髓瘤其次為髓外漿細胞瘤，溶骨性多發性骨髓瘤少見，其次為內分泌功能紊亂心衰和惡病質

病因診斷

CROW-FUCASE綜合症因多臟器損害，臨床表現複雜多樣早期診斷常有困難。必須具備上述6項主要臨床表現中的3項以上者才能確診。其中又以多發性周圍神經病內臟腫大和血M蛋白陽性尤為重要。因此對早期出現不明原因的周圍神經損害、水腫(以雙下肢、顏面為主)以及臟器腫大的病人應想到本綜合徵的可能性並儘早進行有關檢查以利確診。但本綜合徵的誤診率較高其主要原因有理性認識和感性認識均不夠診斷中常片面地著眼於本專科疾病，忽視詳細的病史詢問和全面的查體所致。
鑑別診斷：
1.吉蘭-巴雷綜合徵雖有四肢對稱性下運動神經元性癱瘓，腦脊液蛋白-細胞分離等特點但不應伴有內臟腫大及皮膚改變，血M蛋白測定可有助確診。
2.結締組織病雖有多臟器損害臨床表現有低熱、血沉快皮膚改變腎功能異常、尿蛋白陽性，以及血液系統及免疫異常但同時伴有周圍神經損害及臟器腫大者不常見。
3.肝硬化除有肝脾腫大和腹水外常有肝功能異常，後期常有食管靜脈曲張和脾功能亢進．但很少出現周圍神經損害及皮膚改變。
4.腎炎早期常有顏面水腫尿蛋白陽性及腎功能異常，但很少同時或先後出現其他臟器的聯合損害。
尚應與多發性骨髓瘤和癌性周圍神經病相鑑別

疾病檢查

實驗室檢查：
1.血清學檢查血中M蛋白陽性可達75%左右因數值較低常需用免疫電泳法才能檢出。
2.血液半數病人的T3T4偏低，血沉增快和免疫球蛋白增高也較常見
3.腰椎穿刺腦脊液壓力輕度增高或正常，蛋白定量常增高，細胞計數正常或輕度增高
其它輔助檢查：
1.骨髓穿刺半數病人可見漿細胞輕度增多(2%～5%)，合併骨髓瘤者的漿細胞比例明顯增高(＞10%)
2.神經傳導速度四肢運動感覺神經傳導速度均減慢或明顯減慢雙側腓總神經運動傳導速度常不能引出
3.腓腸神經活檢可見不同程度的節段性脫髓鞘和(或)軸索變性
相關檢查：T3、T4、單克隆丙種球蛋、腦脊液壓力、血沉

疾病治療

CROW-FUCASE綜合症無特殊療法，現主要採用免疫干預治療、手術及放射治療。伴骨髓瘤者可化療、放療或手術切除漿細胞瘤方法來緩解症狀，但不適合非骨髓瘤患者。用腎上腺皮質激素治療，可使部分症狀緩解。使用潑尼松、環磷醯胺無效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)後，各種症狀得到改善。
主要為對症處理。處理方法如下：
1、免疫抑制藥治療潑尼松40～60mg，每天或隔天口服1次，隨病情好轉而減量。對激素治療效果不滿意者也可服用硫唑嘌呤125mg/d或環磷醯胺120mg/d。如病情仍不能控制可服他莫昔芬(三苯氧胺tamoxifen)10mg，2次/d，20個月後改服4mg/d予以維持有較好療效。
2、血漿交換療法每天或隔2～3天治療1次，1次去除的總血漿量達1200～1500ml3～5次為1個療程，有一定療效。
3、甲狀腺片甲狀腺功能低下者可服用甲狀腺片20～40mg，2～3次/d。
4、神經營養代謝藥B族維生素、維生素E、胞磷膽鹼(250mg，肌注，1次/d)以及神經生長因子(100～1000Bu)溶入注射用水或生理鹽水1～2ml肌注，20次為1個療程。半數患者症狀有一定程度的緩解骨髓瘤和漿細胞增生的患者可採用化療、放療或手術切除的方法治療孤立性骨髓漿細胞瘤放療效果好。
中醫認為POEMS綜合症此病因體虛汗出，津液耗傷，筋脈失於濡養所致，中醫治療宜和營解肌、舒緩項強、通經活屬。POEMS綜合徵患者可採用中醫藥治療，療效很好，治療效果穩定、理想且無任何副作用，可延長生命與健康，逐漸康復。通過中醫藥的治療使人體免疫功能及抗病能力提高，正氣足了，才能排出外邪，使患者好轉康復。可用專家研究的純中藥（免疫方劑C）方劑（加處方中藥）治療，通過中醫藥的治療使人體免疫功能及抗病能力提高，正氣足了，才能排出外邪，使疾病復。

疾病預防

POEMS綜合徵目前西醫尚無特殊治療方法。現主要採用免疫干預治療、手術及放射治療。伴骨髓瘤者可化療、放療或手術切除漿細胞瘤方法來緩解症狀，但不適合非骨髓瘤患者。用腎上腺皮質激素治療，可使部分症狀緩解有試用大劑量IgG0.2g*kg-1*d-1靜滴5d，治療2例均有效。1992年，Enveoldson等報導1例使用潑尼松、環磷醯胺無效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)後，各種症狀得到改善。
預後：
本病緩慢進展，預後不良平均存活時間為33個月主要死亡原因為周圍神經病、心衰和惡病質。
預防：
自身免疫性疾病尚無較好的預防辦法。對已患病者應注意加強護理防治併發症，延長存活期

CROW-FUCASE綜合症

基本信息