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高昌王國先後經歷了闞氏、張氏、馬氏、胡氏的統治，高昌國王的寶座，輪番易主。麴氏立國最久，麴胡嘉至麴文泰，統治長達140年。其間高昌城多次整修、補建，氣勢更加宏偉，成為名副其實的西域名城和政治中心。但到麴氏王國晚期，麴文泰卻勾結西突厥貴族，阻隔西域與中原的交通，公然與唐王朝為敵。所以，唐太宗派遣吏部尚書侯君集，於貞觀十四年(640)率師數萬攻滅高昌王國，以其地改設西州。中國古代漢唐時期，高昌一直是連線中原、中亞和歐洲的樞紐，它是經貿活動的集散地。當時，波斯等地的商人，從他們國家帶來香料、寶石和駿馬來到高昌；又從這裡帶走中原的絲綢、瓷器和造紙術、印刷術等。這些都極大的促進了高昌國經濟和文化的發展。經濟上的繁榮富庶使得高昌一度成為中國古代西域地區的政治、文化中心。據史料記載，高昌的第八代國王麴伯雅，也就是麴文泰的父親曾舉辦過一個大型集會，其規模類似於今天的萬博會。在這次集會上，來自世界各地的商人都雲集於此。他們穿著華麗的衣服，拿著成袋的錢幣，說著不同的語言，穿梭在令人目不暇接的商品中。就連一向高傲的隋煬帝都被吸引了，慕名來到這裡參觀，並對高昌國的繁榮十分讚嘆。
北魏太平真君三年(442)，沮渠無諱攻破高昌，自稱大涼王。
北魏太平真君十一年(450)，沮渠安周聯合柔然破車師，車師前王車伊洛等後舉家遷魏都，車師前國亡。
北魏和平元年(460)，柔然滅高昌，滅大涼，立闞伯周為高昌王，自此，吐魯番盆地進入以漢文化為主體的高昌王國時期。
北魏太和十五年(491)，至太和二十三年(499)，高昌先後立張孟明、馬儒、麴嘉為王。麴氏高昌王國先後依附柔然、高車、突厥，臣服於北魏、西魏。
隋開皇元年(581)，隋王朝與西域諸國包括高昌王國建立了親密關係。
唐武德元年(618)，唐王朝建立，第二年高昌王國入貢唐朝。
唐貞觀元年(632)，高昌結好西突厥，與唐朝為敵。唐貞觀十四年(640)，唐滅高昌，在高昌王城設定了西州。
