作用
血管生成抑制因子抗血管生成療法的目的是為了防止新血管形成，從而抑制腫瘤的進一步生長。在最好的情況下，血管生成抑制因子會將新形成的血管降解，腫瘤因失去營養供應而縮小至生長極限。在血管生成的各個階段都具有相應的血管生成拮抗分子，也就是說存在著多條抑制血管生成的路徑。與化療藥物相比，大部分血管生成抑制因子的毒性都非常小。有一些血管生成因子為內源性因子，因此完全無毒。此外，血管生成抑制因子的治療通常不會產生藥物抗性。這是因為此類藥物都以內皮細胞為靶向，而內皮細胞的基因組相對而言十分穩定。當然，僅以內皮細胞為靶向也是此類血管生成抑制因子的主要不足之處，因為這也決定了此類治療無法令整個腫瘤完全消失。
研究
以美國哈佛醫學院JudahFolkman博士為首的研究組25年前開始從事抑制血管生成藥物領域的研究，並已將一些有希望的藥物推向臨床。現已知道一些化合物及蛋白質有抑制血管生長的活性。其中TNP-470是目前認為較好的小分子藥物，它活性高，能明顯地抑制腫瘤生長。在臨床實驗中用於治療多種癌症，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮癌等。哈佛醫學院報導了用TNP-470治癒的肺癌病例。但是TNP-470的缺點在於增大給藥劑量後，引起神經毒性而導致頭暈等。
1994年Michaelo'Reilly博士和JudahFolkman博士從Lewis原發肺腫瘤中分離出一種阻礙腫瘤生長的物質。這種物質在患有腫瘤的動物尿液和血液中存在，但含量極少，最終證明它是一種普通的大蛋白—纖維蛋白溶酶原的一個片段，Folkman將其命名為angiostatin（血管抑素）。隨後發現在人體中同樣存在這種物質。纖維蛋白溶酶原基因有兩種用途，完整的纖維蛋白溶酶原對阻止腫瘤生長無任何作用，一種38KDa的裂解片段即angiostatin是最早發現的特異性抑制內皮細胞增殖的血管生成抑制因子。全身套用人angiostatin發現可抑制人和鼠的原發腫瘤，耐受性好且沒有毒性。
接著，根據相似的分離原理研究人員從鼠的血管內皮瘤中分離提純了第二種蛋白片段endostatin（內皮抑素），它對腫瘤的抑制效應比angiostatin更強。將其注射給有巨型腫瘤的鼠，其腫瘤相當於人體內1磅半的腫瘤，在顯微鏡下可以看到endostatin使腫瘤萎縮。
Angiostatin和endostatin在動物實驗中觀察到目前最好的抗腫瘤效果。Entremed公司正在研製開發這兩種藥物。鼠的endostatin已採用基因重組技術用大腸桿菌進行表達獲得，動物實驗已在美國取得成功，世界新聞報導endostatin已套用於臨床。endostatin是膠原蛋白XVⅢ的20KDa的C-末端片段，它能特異性地抑制內皮增殖，對血管化和腫瘤生長有很強的抑制作用。
分類
血管生成抑制因子列表目前為止，已有至少20個血管生長因子和超過300個血管生成抑制因子被發現，其中至少有32個抑制因子存在於人體內。
基於上述因子的作用機制和靶標，可對其做一個粗略的分類如下。
第一組：以基質降解酶為靶標的藥物
基質降解酶MMP可通過多種途徑被抑制。其中一個途徑是採用反義寡核苷酸及核酶來抑制MMP的合成。此外，還可採用其它物質，如膠原蛋白多肽類藥物及非多肽類藥物抑制MMP的活性。所有這些以MMP活性為靶標的藥物都有一個金屬結合基團，這個集團可與MMP的鋅原子結合，從而發揮作用。各種不同的生長因子在血管生成中扮演著關鍵角色。其中，以VEGF和FGF家族因子最為重要。這些因子的作用可以通過抑制其生成或釋放而被阻遏。上述抑制因子還可通過與分布於內皮細胞膜上的生長因子的相應受體結合或與生長因子直接結合，從而干擾生長因子與其受體的相互作用，以發揮抑制血管生成的作用。VEGF抑制因子包括一系列的單克隆抗體（MAb）。
第二組：以血管生成因子為靶標的藥物
由於腫瘤細胞可以產生不同的生長因子，每種都有相應的受體，而血管生成抑制因子通常只作用於其中一類受體，因此，僅僅一種抑制因子可能不足以防止新生血管的生成。但是，有一種小分子藥物——名為SU6668的藥物是一種酪氨酸激酶抑制因子，它可以有效抑制一系列不同種類的受體。但臨床I期試驗表明，該藥物毒性過強，患者難以耐受。此外，還有一些其它藥物以內皮細胞內部信號通路為靶標。抗血管新生治療的小分子藥物及其分子靶標。
第三組：以腫瘤血管為靶標的藥物
第三組藥物是以腫瘤血管為靶標的，也即針對內皮細胞。其中一些藥物可以抑制內皮細胞的遷移和增殖，直接誘導內皮細胞凋亡。這些藥物大多為內源性，也就是說存在於人體內。此類藥物中，血管抑素（血管他丁）和內皮抑素（內皮他丁）在目前來看最具發展潛力。這兩類物質都來源於腫瘤細胞，而且是腫瘤轉移事件中，抑制血管新生的主要因素。此外，它們都屬於蛋白水解片段。其中，血管抑素是纖維蛋白溶酶的片段，內皮抑素則是膠原蛋白XVII的水解片段。這兩種抑素均不會對已形成的血管產生影響。新形成的血管內皮細胞在其細胞膜上有各不相同的生長因子受體，這些受體可以作為生物學標誌，以提示哪些物質可以引起細胞凋亡。
第四組：多類型藥物
第四組的多類型藥物主要包括那些作用機制未知或具有多種機制的藥物。反應停（thalidomide，小詞典4）就屬於後者。所有上文中提及的藥物都以血管新生為唯一靶標，也就是說，這些藥物無法令整個腫瘤消失。因此，想要完全康復，需要抗血管新生藥物與其它治療方法配合使用。一個有效的抗血管新生治療需要同時使用多種抗血管新生藥物，因為僅僅對一個或一類生長因子進行抑制是不夠的。通過結合傳統化療方法，抗血管新生藥物可以使腫瘤縮小，或防止腫瘤在兩次化療之間擴大，從而減少化療藥物的用藥量，並提高康復的可能性。
抗血管新生藥物可以與化療藥物同時服用，但是需要頻繁服藥才能起到相應的療效。有一些血管生成抑制因子可從自然界的植物等物質中提取，比如綠茶、豆製品、酵母菌、蘑菇、大白菜、樹皮、鯊魚組織、蛇的毒液、紅酒等。
其中一些物質如綠茶可以使藥物的味道更易為患者接受。然而，上述物質的作用機制目前還尚未完全了解。
第五組：傳統化療藥物
由於形成血管的內皮細胞增殖迅速，因此對化療藥物十分敏感。針對新生血管所使用的抗癌藥物療法叫做抗新生血管療法（ANET）。該策略可以完全破壞內皮細胞，這一點是ANET區分於絕大多數其它抗血管生成療法的特別之處。抗癌藥物的使用當然也會導致與化療同樣的副作用的發生，但通過調整用藥方法，則有望減少這些副作用。抗血管生成藥物可以通過分布於內皮細胞膜上的生物學標誌靶向於形成新生血管的內皮細胞。該類藥物所導致的脂質體的形成，可以促進藥物對靶標的作用。已經明確的是，在腫瘤組織中會積累大量脂質體，這是因為腫瘤內的新生血管比其它組織的血管具有更強的通透性。如果藥物的靶向性夠高，那么藥物的治療劑量就可以相應降低。
一直以來，抗癌藥物都採用最高耐受劑量，從而儘可能地破壞癌細胞。但這樣一來，也給患者身體隨之帶來了其它方面的破壞。因此，在接受這類藥物治療時，就需要一個相當長的用藥間隔，以便被破壞的細胞組織等得以恢復。但同時，被殺死的腫瘤細胞和腫瘤組織中的內皮細胞也得以康復。這就是建立合理的不間斷地給藥（metronomicscheduling）方法的原因。在目前所建立的不間斷地給藥方法中，採用低劑量多次給藥，可有效破壞腫瘤組織內新生血管的內皮細胞及產生藥物抗性的細胞。ANET可與其它抗血管新生治療方法有效結合，以用於惡性腫瘤的治療。
適應症
endostatin是一種很強的血管生成抑制因子，可用於治療Lewis肺癌，T241纖維肉瘤或B16F10黑素瘤，也可以用於治療其他與血管相關的疾病，如：依賴血管生成的風濕性關節炎，牛皮癬，眼部血管生成疾病，Osler-Webber綜合徵，心肌的血管生成疾病。
血管生成抑制療法已成為最有希望的新抗癌療法之一。在動物實驗中Folkman將endostatin和angiostatin聯合投給小鼠25天，令人驚異的是，治療小鼠體內沒有殘留腫瘤，即使在顯微鏡下也沒有發現腫瘤。最新的血管生成抑制因子endostatin在美國已取得動物實驗的成功，目前美國開始在臨床套用，給患者帶來了福音。儘管如此，還有待於進一步收集臨床數據，以將這種藥物大量推向市場。
副作用
血管生成血管生成抑制因子的副作用與傳統化療藥物相比要小得多，這是因為前者的細胞毒性要小得多。然而，患者需要長期服食此類藥物。對於血管生成抑制因子藥物治療引起的副作用需要給予高度的關注。由於血管生成抑制因子會阻礙新生血管的形成，接受該類藥物治療的患者如果出現傷口，就有可能因為傷口癒合問題而產生感染。也正是由於這個原因，妊娠期婦女不能使用該藥物，因為這會破壞胎兒血管的形成。
此外，長時間使用該類藥物會導致諸如血栓、血壓過高或過低等問題。儘管從動物模型（通常為小鼠）得出的實驗數據表明，該藥物具有非常光明的套用前景，但相關的臨床試驗結果卻大多讓人失望。藥物治療並未顯示出對腫瘤的抑制效應，甚至也沒有降低腫瘤的生長速度。導致這一結果的原因主要是血管生成因子的數目眾多。處於早期的腫瘤僅分泌一到兩種生長因子，因此只需使用一種抑制因子就可以取得療效。但處於進展期的腫瘤會產生多種因子，針對這類腫瘤僅採用一類抑制因子進行治療顯然遠遠不夠。圖6以乳腺癌為例闡明了這一機制。因此，對於進展期腫瘤而言，單一的血管生成抑制劑可能無法取得預期療效。
相關討論
1971年Folkman提出了“腫瘤的生長必須依賴血管”的著名論點，並逐漸被人們所接受。從那時起，抑制血管生成是抗腫瘤治療研究的熱點。近年來，國內外醫學專家研究發現，腫瘤血管是腫瘤細胞生長和轉移的形態學基礎，腫瘤血管除向腫瘤細胞提供營養外，還不斷地向人體其他部位輸送腫瘤細胞，導致惡性腫瘤的生長和轉移。因此，抑制血管生成是有效的抑制腫瘤細胞生長也轉移的的手段。目前，血管生成抑制劑的研究主要有如下4種策略：(1)阻斷內皮細胞降解周圍基質的能力；(2)直接抑制內皮細胞的功能；(3)阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；(4)阻斷內皮細胞表面整合素的作用。arresten是Colorado等在2000年發現的血管生成抑制因子，該因子能夠抑制裸鼠移植瘤的生長。arresten與內皮抑素同為來自膠原蛋白的血管生成抑制因子，但與內皮抑素endostatin一樣無任何毒副作用，而且它還有arresten自身的優點，它是一種穩定的蛋白質，能夠有效的保持其活性，而內皮抑素因其蛋白質的不穩定可能限制其使用，更重要的是，arresten抑制裸鼠移植瘤生長的效果均強於內皮抑素。然而arresten確切的抑制血管生成的具體途徑及其相關機制目前並不清楚，而獲得該因子是深入進行arresten相關研究的前提。
