簡介
異維A酸膠丸異維A酸，英文名：Isotretinoin－260C20H28O2 300．44本品為3，7－二甲基－9－（2，6，6－三甲基－1－環己烯基）2順－4反－6反－8反－壬四烯酸。按乾燥品計算，含C20H28O2應為98.0%—102.0%。
異維A酸屬第一代維A酸類藥物，又名13—順式維A酸。這是一種青少年禁忌藥，服用的群體年齡應超過25歲。具有縮小皮脂腺組織、抑制皮脂腺活性、減少皮脂腺分泌、減輕上皮細胞角化和減少痤瘡丙酸桿菌數目等作用，用於治療聚合性痤瘡、結節囊腫性痤瘡、暴發性痤瘡等有顯著的療效。儘管異維A酸治療重症痤瘡療效顯著，但其也以不良反應居多出名，理應禁用，有關部門屢禁不止，值得引起重視。異維A酸在試驗乃至臨床上出現的不良反應主要有以下多個方面。
性狀：本品為黃色或橙黃色的結晶性粉末。本品在氯仿或乙醚中溶解，在乙醇或異丙醇中微溶，在水中幾乎不溶。
貯藏與效期：遮光，充惰性氣體。0—5℃密封保存。
製劑/規格：異維A酸膠丸
類別：角質溶解藥。
危害
2010年2月，加拿大衛生部網站發布了羅氏製藥公司致醫務人員的信，提醒他們注意異維A酸(商品名：ACCUTANE，口服製劑)的嚴重皮膚損害。
截至2009年11月6日，羅氏公司藥品安全資料庫中共收到66例來自全球的關於成人和兒童使用異維A酸後出現嚴重皮膚損害的病例報告，包括多形性紅斑、史蒂文斯-詹森綜合徵和中毒性表皮壞死松解症，其中兩例死亡。雖然大多數病例還存在其他可能引起皮膚反應的危險因素，但不能排除異維A酸和這些嚴重皮膚反應之間的因果關係。因此，羅氏公司針對此安全性問題對異維A酸產品說明書做出了修訂。
羅氏公司稱，在過去25年，全球使用ACCUTANE的患者大約為160萬，出現嚴重皮膚反應的不良事件報告非常罕見。
自2004年至2010年7月15日，國家藥品不良反應監測中心共收到異維A酸口服製劑病例報告259例，其中嚴重病例4例。不良反應主要累及皮膚及附屬檔案，如皮膚乾燥、皮疹、瘙癢、脫屑、脫髮、口唇乾燥等，未見嚴重皮膚損害；其次為神經系統損害，包括頭暈、頭痛、感覺異常、嗜睡、失眠等；其他不良反應還包括：肝功能異常、胃腸道反應、過敏樣反應、肌肉痛疼、聽力異常等。
異維A酸為處方藥，是維生素A的衍生物，在全球已上市20餘年，用於治療痤瘡及角化異常性疾病，包括口服製劑和外用製劑。鑒於異維A酸存在嚴重皮膚損害風險，國家藥品不良反應監測中心特通報此安全性信息，並對異維A酸的其他使用風險進行警示。
評估
歐洲藥品管理局對異維A酸的皮膚損害進行評估
異維A酸分子結構鑒於羅氏公司發現的安全性問題，歐洲藥品管理局(EMA)於2010年3月對異維A酸的嚴重皮膚損害風險進行了評估。在對其上市後藥品不良反應自發報告系統以及文獻報導進行審查後，EMA在全球範圍內發現了44例多形性紅斑、15例史蒂文斯-詹森綜合徵和5例中毒性表皮壞死松解症病例。
其中，多形性紅斑是這些嚴重皮膚反應中最常見的報告病例。超過半數的病例(26例)不具備導致這一皮膚反應的其他原因，其中7例明確顯示患者在停止服用異維A酸後不良反應消失，另外4例顯示患者在重新接受異維A酸治療後多形性紅斑又再次出現。EMA認為，這些病例已經為證明異維A酸與多形性紅斑之間存在因果關係提供了充足的證據。在評估了史蒂文斯-詹森綜合徵和中毒性表皮壞死松解症病例後，EMA稱，由於病例報告中所提供的信息極為有限，以及患者都還存其他可能導致皮膚反應的危險因素，因此尚無法確定異維A酸與這些嚴重皮膚損害之間的因果關係。
根據對已有病例的評價結果，EMA建議在含異維A酸的口服製劑的說明書中增加“多形性紅斑”這一不良反應，並建議患者在出現嚴重皮膚損害時停止用藥並就診。對於史蒂文斯-詹森綜合徵和中毒性表皮壞死松解症，EMA認為將其納入產品信息的證據還不足，但作為常規不良反應監測的重點內容，EMA將對企業提交的定期安全性報告進行評估。
影響
皮膚黏膜的不良反應
這是口服異維A酸最常見的不良反應，口服劑量越大，不良反應發生率越高。以唇炎最常見，發生率為100%，表現為口唇黏膜乾燥、皸裂、脫皮、出血，類似剝脫性皮炎，近30%—50%患者鼻腔黏膜乾燥、出血，皮膚乾燥瘙癢、眼乾燥，尤以過敏體質及乾燥症患者明顯，戴隱形眼鏡者不宜使用或套用本品期間不宜戴隱形眼鏡。
致畸作用
動物實驗證明口服異維A酸能導致發育畸形、流產和死胎。在胎兒器官形成的早期給藥，可導致中樞神經系統和心血管系統的發育異常；孕晚期給藥可導致胎兒肢體短缺、泌尿系統缺陷。因此臨床上使用異維A酸時，應要求育齡婦女在治療前1月及治療期間要採取有效避孕措施，在治療結束半年後才能生育。
已知異維A酸對人類有嚴重的致畸作用，包括顱面部畸形、中樞神經系統畸形、心血管系統畸形等。已經懷孕、準備懷孕及哺乳期婦女禁用該藥品。育齡婦女在使用異維A酸前應作妊娠試驗，在確保未懷孕的情況下才可開始服藥。服藥期間及停藥後3個月內，育齡婦女及其配偶應採取嚴格的避孕措施(國外建議採取兩種措施避孕)，確保無妊娠。
對精神系統的影響
異維A酸可能引起精神系統紊亂。患者可出現情緒不穩定、精神異常症狀，並可能出現攻擊行為、抑鬱、自殺觀念、自殺企圖或自殺行為等罕見不良反應。因此，醫生在處方異維A酸前，應詢問患者是否有精神障礙史，向患者說明可能造成的嚴重精神疾患及後果，並評估患者用藥後的精神狀況。
對骨骼的影響
長期套用異維A酸可引起骨肥大、肌腱韌帶鈣化、骨質疏鬆、骨骺閉鎖，從而影響兒童和青少年的成長。以骨肥大、肌腱韌帶鈣化最為常見，其發生率與藥物劑量和用藥時間有關。以每日每千克體重1～2mg劑量和療程4～5個月口服異維A酸治療痤瘡時，約有10%的患者可檢出骨肥大，因此應避免異維A酸與糖皮質激素、其他維A酸類藥(包括維生素A)同用。使用異維A酸療程不要太長，病情明顯好轉時用維持量或改用其他不良反應少的藥物鞏固治療，長期使用異維A酸患者可定期作X線檢查。平時多食一些含鈣豐富的食品如牛奶、排骨湯、海鮮等，骨質疏鬆患者可給予補鈣治療。
對精神活動的影響
有文獻報導從1982年異維A酸上市以來至2000年5月，美國食品與藥品管理局(FDA)已經報告有431例服用異維A酸後發生精神異常，其中37位患者自殺，110位患者出現情緒抑鬱、有自殺念頭或自殺傾向而住院，284位患者情緒抑鬱但未住院。口服異維A酸對精神活動的影響與藥物的使用時間相關；停藥後或進行精神治療可使症狀減輕，再次用藥可使症狀出現或加重。由於痤瘡是一種損容性疾病，面部的皮疹給患者生活、學習、工作和交際帶來巨大的精神壓力，因而有學者認為痤瘡是一種心身性疾病，也有大量的報導痤瘡本身也能引起患者不同程度的抑鬱煩惱，甚至有自殺傾向和自殺行為。故口服異維A酸後引發的精神異常，只能說明與異維A酸有一定的相關性，而無明確的因果關係。但臨床醫生應警惕使用異維A酸出現精神抑鬱的可能性。對於已有明確精神抑鬱的患者應避免使用該藥治療。
神經肌肉的不良反應
國外有文獻報導口服異維A酸能引起頭痛、頭暈、睏倦、肌痛、血肌酸激酶(CK)升高，建議對平時有肌無力或血肌酸激酶(CK)升高的患者，應避免使用或減量使用，有肌肉症狀的患者應避免劇烈運動。
對血脂的影響
異維A酸對患者的血脂水平可能產生影響，包括血清中甘油三酯和膽固醇水平升高，極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量升高以及高密度脂蛋白含量降低。在國外臨床試驗中，接受ACCUTANE的患者約25%被報告出現甘油三酯明顯升高。存在發生高脂血症易感因素，如糖尿病、肥胖、酗酒、吸菸、家族性高脂血症的患者應權衡異維A酸的用藥利弊，長期服用異維A酸的患者應定期監測血脂水平。
良性顱內壓升高
使用異維A酸與良性顱內壓(又稱假腦瘤)升高有關，並用四環素類抗感染藥可能增加此不良反應的發生。患者如出現頭痛、噁心、嘔吐、視覺障礙等症狀時，應立即就診進行排查。為了防止假腦瘤的發，應避免同時使用四環素類藥品。
實驗室檢查異常
口服異維A酸能引起總膽固醇和甘油三酯水平升高，高血脂症、肥胖症、糖尿病等患者儘可能避免使用異維A酸。
其他不良反應
異維A酸的其他不良反應包括：口唇及皮膚乾燥、唇炎、脫屑、皮疹、瘙癢、皮膚脆性增加、過敏反應、聽力及視力損害、骨質疏鬆、肝酶升高、炎性腸道疾病、急性胰腺炎等。患者應按照說明書或醫囑規定的用法用量給藥，仔細閱讀說明書，出現不良反應應諮詢醫生，出現嚴重不良反應應立即停藥。
國家藥品不良反應監測中心檢測結果
2010年8月12日《早新聞》報導，我國國家藥品不良反應監測中心表示，異維Ａ酸可能導致罕見且嚴重的皮膚損害。 據專家介紹，異維Ａ酸不良反應主要為皮膚及附屬檔案的損害、神經系統損害。
鑑別
1、取本品，加酸性異丙酸溶液(取0.1mol／L鹽酸溶液1ml，加異丙醇至1000ml)，製成每1ml中含4μg的溶液，照分光光度法(附錄Ⅳ A)測定，在354nm±2nm的波長處有最大吸收。
2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。
檢查
維A酸 避光操作。取維A酸對照品適量，精密稱定，加二氯甲烷適量使溶解，加異辛烷製成每1ml中含2.5μg的溶液，作為對照品溶液。另取本品適量，精密稱定，加二氯甲烷適量使溶解，加異辛烷製成每1ml中含250μg的溶液，作為供試品溶液。取上述兩種溶液，照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定，用5μm矽膠為填充劑；異辛烷－異丙醇－冰醋酸（99.65:0.25：0.1）為流動相;檢測波長352nm。
理論板數按維A酸峰計算應不低於1000，維A酸峰與異維A酸的分離度應大於1.0。供試品中維A酸的含量不得過1.0%。乾燥失重 取本品，在105℃乾燥3小時，減失重量不得超過0.5%（附錄Ⅷ L）。熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.24g，精密稱定，加二甲基甲醯胺30ml溶解後，加麝香草酚藍的二甲基甲醯胺溶液（1→100）3滴，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於30.04mg的C20H28O2。
建議
異維A酸是治療痤瘡的有效藥品，但其可能帶來的嚴重不良反應不容忽視。建議醫師詳細了解異維A酸的禁忌症、不良反應、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方異維A酸前詳細詢問患者的過敏史、疾患史(如精神障礙、高血脂症、肝損害)、聯合用藥情況、女性妊娠情況等，與患者溝通藥品的潛在風險信息，權衡用藥利弊。
異維A酸為處方藥，建議患者在醫生的指導下使用，不要超劑量或療程用藥。用藥過程中，注意觀察不良反應的發生情況，尤其是皮膚反應和精神狀態的變化，一旦出現嚴重不良反應，應立即停藥並就診。
建議藥品生產企業進一步完善產品說明書和標籤中的風險提示信息，並將這些信息有效地傳遞給醫務人員和患者。加強不良反應監測工作，採取有效的風險管理措施以最大限度減少不良反應的發生。
