說明
烷化劑是能將小的烴基轉移到其它分子上的化學物質。烷化劑常具突變源性（mutagenic），因為它能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸（nucleotides）。現已知道有幾種不同的化學治療（chemotherapy）藥物屬於烷化劑。它們具有一個或兩個烷基，分別稱單功能或雙功能烷化劑，所含烷基能與細胞的DNA、RNA或蛋白質中親核基團起烷化作用，常可形成交叉聯結或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在下一次複製時，又可使鹼基配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害，嚴重時可致細胞死亡。屬於細胞周期非特異性藥物。
烷化劑的共同持點是有一個或多個高度活躍的烷化基團，在體內能和細胞的蛋白質和核酸相結合，使蛋白質和核酸失去正常的生理活性，從而傷害細胞，抑制癌細胞分裂。烷化劑因對細胞有直接毒性作用，故被稱為細胞毒類藥物。其生物效應與放射線照射作用相似，故又稱為“擬放射線藥物”。分裂旺盛的腫瘤細胞對它們特別敏感，其缺點是選擇性差。因對骨髓、胃腸道上皮和生殖系統等生長旺盛的正常細胞有較大的毒性，對體液或細胞免疫功能的抑制也較明顯，所以在臨床套用方面受到一定的限制。烷化劑為細胞周期非特異性藥物，一般對M期和G1期細胞殺傷作用較強。小劑量時可抑制細胞由S期進入M期。G2期細胞較不敏感，增大劑量時可殺傷各期的增殖細胞和非增殖細胞，具有廣譜抗癌作用。
烷化劑按化學結構可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。
分類
氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式：
R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。
1.氮芥類藥物作用機制脂肪氮芥鹼性較強，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細胞中的親核中心起烷基化反應，氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結構中7位發生烷劑化，與DNA交聯，使DNA失活。
芳香氮芥鹼性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細胞中的親核中心起烷基化反應。
2.鹽酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）
化學名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤藥，僅對惡性淋巴瘤有效，選擇性差，毒性很大。
為了提高氮芥類藥物的選擇性，降低毒副作用，試驗並研究了多種方法。
①製成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用於慢性淋巴細胞白血病。
②套用胺基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖（Melphalan）是用苯丙氨酸為載體設計的，主要用於多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。將美法侖結構中苯丙氨酸部分的氨基甲醯化，稱為氮甲（Formylmerphan），毒性低於美法侖，可以口服給藥。
③將氮芥基團磷醯化，由於磷醯基的吸電子作用，使其成為體外無活性的前藥。從中篩選出環磷醯胺（Cyclophosphamide）是目前廣泛套用的氮芥類藥物。異環磷醯胺（Ifosfamide）是環磷醯胺的類似物，兩者作用機制相似，抗瘤譜不完全相同。
3.環磷醯胺（Cyclophosphamide，CTX）
化學名：P-[N，N-雙-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。
性質：
1.環磷醯胺含一分子結晶水，為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化。
2.環磷醯胺可溶於水，水溶液不穩定，遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結晶或粉末，溶解後應儘快使用。
3.環磷醯胺是一個前藥，由於氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷醯基，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進入體內後在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷醯胺，通過互變異構與醛型平衡存在，在正常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所具有的酶，不能進行上述轉化，代謝物經β消除產生丙烯醛、磷醯氮芥及其水解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。
用途：環磷醯胺抗瘤譜較廣，毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤等均有效。
4.異環磷醯胺（Ifosfamide）
異環磷醯胺也是前藥，體外無活性，需在體內經代謝活化後發揮藥效。體內代謝途徑與環磷醯胺相似。抗瘤譜與環磷醯胺不完全相同，臨床與尿路保護劑美司納（Mesna）配合使用，以減小對尿道刺激引起的毒性。用於骨及軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等。
氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷醯胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用於臨床的例如替哌（Tepa）用於治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內代謝成替哌而發揮作用，臨床用於治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。
甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團，生成碳正離子或與生物大分子發生親核取代反應進行烷基化，例如白消安（Busulfan，又稱馬里蘭Myleran）化學名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用於慢性粒細胞白血病的治療。臨床套用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進入體內後會形成雙環氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴衛矛醇（Dibromodulcilol）等。
亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結構
N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩定，在體內分解生成親電性基團，破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發性骨髓抑制。用於臨床的例如卡莫司汀（Carmustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，環己亞硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU，甲環亞硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。
卡莫司汀（Carmustine，BCNU）
化學名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲，又稱卡氮芥，卡莫司汀在酸性條件下較穩定；在鹼性條件下不穩定，易被分解。卡莫司汀有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發性骨髓抑制。
三氮烯咪唑類也屬烷化劑，例如達卡巴嗪（Dacarbazine）化學名為5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲醯胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩定。在體內代謝產生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用於黑色素病和何杰金氏病的治療。
六、肼類
肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對甲苯甲醯胺鹽酸鹽。經體內代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生長
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34第七章 抗腫瘤藥物 第一節生物烷化劑
