簡介
烏頭鹼烏頭類生物鹼，包括烏頭鹼、新烏頭鹼和次烏頭鹼等，即是烏頭類有毒中藥的藥效成分，同時也是毒性成分。但大多數烏頭屬藥材都含有大量的有毒雙酯型烏頭鹼，其中烏頭鹼為此類藥材中廣泛存在且含量較高的一種。
藥理研究證明，烏頭類中藥具有鎮靜、鎮痛、強心、抗炎、抗腫瘤等作用。由於其主要有效成分為劇毒的雙酯型生物鹼，而且治療量與中毒量接近，如臨床用藥稍有不慎，容易引起中毒甚至死亡。
來源
烏頭烏頭類生物鹼絕大部分存在於烏頭屬（Aconitum）和翠雀屬（Delphinium）植物中。
烏頭屬植物在中國有170餘種，資源十分豐富。烏頭類有毒中藥能祛風除濕，溫經止痛，常用於風濕麻痹。關節疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，麻醉止痛等。從古至今，就被廣泛套用於臨床，如《傷寒論》載方113個。其中有附子者20個，占總載方量的18％。
2005版中國藥典收載的烏頭屬中藥有：川烏、草烏、制川烏、制草烏、草烏葉、附子，其中附子炮製品包括鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、炮附片等。
化學成份
烏頭類生物鹼通過紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、串聯質譜等方法對從烏頭類有毒中藥中分離出來的烏頭生物鹼進行結構鑑定，目前（21世紀初）已發現了400多種生物鹼。如：
烏頭中的劇毒成分烏頭鹼、中烏頭鹼、次烏頭鹼等；
白花瓜葉烏頭中的大渡烏頭鹼、13、15-雙去氧烏頭鹼、indaconitine、景陽鹼、塔拉薩敏、查斯曼寧、ezochasmanine七種去甲二萜生物鹼；
甘青烏頭中異葉鹼、阿替素、benzoylheratisine tanwusine、tangutisine tangerine、hordeine、tangutimine、hetisinone、塔拉薩敏；
吉林烏頭中C19二萜生物gigaconitine以及8-acetylex celsine、11-acety-1，19-epoxydenudatine、lepetine、denudatine、β-谷甾醇、槲皮素、蘆丁等其他類成分；
瓜葉烏頭根中分得氨茴醯牛扁鹼、牛扁鹼、8-醯滇烏鹼、偽烏頭寧、sachacontine、尼奧寧、senbusine、6-表弗斯生、滇烏鹼、印烏鹼、查斯曼寧等12個C19 二萜生物鹼；
工布烏頭的塊根中黃草烏鹼丁、黃草烏鹼丙等9個C19二萜生物鹼；直緣烏頭根中分得黃草烏鹼甲、草烏甲素、膝烏鹼、14-乙醯塔拉薩敏、chasmaconitine等11個二萜生物鹼，其中黃草烏鹼甲和chasmaconitine是首次從該植物中分離得到；
多根烏頭中分得12-表-歐烏鹼、烏頭鹼、脫氧烏頭鹼、新烏鹼和準葛爾烏頭鹼；
麗江烏頭中分得麗烏鹼等，東川烏頭中分旬滇羥鹼。
有研究初步證實了二萜雙脂型烏頭類生物鹼的水解途徑。二萜雙酯型烏頭類生物鹼可先水解，失去乙醯基生成單脂型二萜生物鹼（如苯甲醯烏頭鹼），再繼續水解失去苯甲醯基生成烏頭原鹼。水解後產物的毒性明顯下降，苯甲醯烏頭鹼毒性約為烏頭鹼的1/200，烏頭原鹼的毒性僅為烏頭鹼的1/2000。
藥理作用
烏頭類生物鹼具有多種藥理作用，主要表現為對心血管系統的作用、抗炎、對中樞神經系統的作用。
心血管系統作用
長白烏頭1、強心作用
大量的試驗表明烏頭、附子具有較強的強心作用，其水煎液可使離體兔、大鼠心臟心跳振幅加大，頻率加快。對麻醉犬心臟收縮也有增強作用。
烏頭、附子浸出液中含有大量酯類生物鹼，可引出心律失常，對心臟呈現毒性作用，烏頭、附子經長時間水煎加熱後，酯類生物鹼大為減少，但強心作用更為明顯，去除酯類生物鹼後的殘渣部分，亦有較強強心作用，表明強心的主要有效成分對熱穩定，並非酯類生物鹼起到主要強心作用。
研究表明，去甲烏藥鹼是β-腎上腺素能受體激動劑，並能阻斷а1受體。另外，從附子中分離得到的去甲豬毛菜鹼（salsoline）、尿嘧啶、附子苷，均有強心作用。
2、抗休克作用
靜脈滴注附子水溶性部分或一次性注射30mg/kg於內毒素引起休克的貓，結果表明能對抗平均主動脈壓力，左心室壓力及上升最大速率的降低，使心率減慢並延長存活時間，提示對內毒素引起的休克有治療作用。
附子用於“陽衰欲脫、身涼肢冷、脈微欲絕”，以回陽救逆，提示附子除了強心外，可能還有抗休克作用。
3、對心率的影響
烏頭和附子同時含有致心律失常和抗心律失常的成分。
研究表明抗心律失常成分主要在附子提取物中極性較大的部位中。
致心律失常的主要成分是酯型生物鹼，烏頭鹼對離體心臟、心房和乳頭的作用是先興奮後抑制，然後出現心律不齊，可使傳導阻滯，室速、室顫，最後心跳停止，並呈現明顯量-效關係，表現為毒性作用。
4、對血壓和血流量的影響
去甲烏藥鹼是降壓成分之一，給麻醉開胸犬靜脈注射附子注射液2g/kg，去甲烏藥鹼50μg/kg，可使冠脈血流量明顯增加，冠脈阻力和總外周阻力降低，心排出量和心臟指數以及心肌氧消耗量增加，但去甲烏藥鹼使心率明顯加快，血壓下降。
熟附片煎劑能引起麻醉犬或貓下肢血管及冠狀血管顯著擴張，血壓下降，研究表明與四肢血管擴張有較大的關係，由此可解釋病人服用或注射含烏頭、附子的製劑後，四肢變暖的原因，對四肢厥逆的治療作用可能也與此有關。此外，烏頭總生物鹼和烏頭鹼對血管具有舒張作用。
抗炎作用
烏頭附子水煎液對巴豆油所致小鼠耳部炎症、甲醛所致大鼠足跖腫脹炎症模型所致炎症表現出顯著抗炎作用，口服附子水煎劑能明顯抑制甲醛或蛋清引起的大鼠踝關節腫；
附子總生物鹼、烏頭鹼類生物鹼對多種炎症模型，如毛細血管滲透性增加，角叉菜鹼足躁腫脹、受精胚的漿膜囊上的肉芽形成，都有明顯的抑制作用。
測定附子抗大鼠蛋清性關節腫效應，推算其抗炎半衰期為8、11小時。烏頭鹼、中烏頭鹼、次烏頭鹼是烏頭、附子抗炎作用的有效成分。
對中樞神經系統的影響
1、鎮痛作用
有研究表明，附子提取物去除烏頭中酯類生物鹼後，鎮痛作用減弱，而保留了酯類生物鹼後鎮痛作用極為顯著，提示，酯類生物鹼是鎮痛作用的有效成分。
附子煎液可使小鼠痛閾明顯提高，鎮痛強度與劑量呈正相關，用醋酸扭體法給小鼠附子煎液，扭體次數明顯減少。
烏頭鹼、新烏頭鹼、次烏頭鹼、3-乙醯烏頭鹼均為鎮痛的有效成分，其中3-乙醯烏頭鹼的鎮痛作用不產生耐受性及身體依賴性。
2、鎮靜作用
生附子水煎液能延長小鼠環已巴比妥鈉睡眠時間，並有抑制自發運動傾向，使小鼠體溫下降，減少自主運動，而炮製附子在相同劑量下則無以上作用。
給小鼠灌胃生川烏醇提物，能顯著延長小鼠常壓耐缺氧條件下的存活時間。
烏頭鹼可抑制呼吸中樞，使呼吸變慢，興奮迷走中樞，0.002μg/kg注入家兔第四腦室可引起麻醉現象。
綜上所述，烏頭類有毒中藥用於心血管系統時，因為主要是去甲烏藥鹼等生物鹼起藥效，而酯型生物鹼表現出來的是毒性作用。抗炎鎮痛時，酯型生物鹼表現為治療作用。
藥代動力學
烏頭類中藥肖鳳玲等將生物鹼作為一個整體研究其藥代動力學過程在研究烏頭類生物鹼的體內過程時， 取SD大鼠56隻，隨機分為7組，每組8隻，雌雄各半，均按18mg/kg劑量尾靜脈注射四逆注射劑，各組分別於給藥後5min，10min，20min，30min，45min，60min，90min眼眶取血至死。
烏頭類生物鹼在注射劑中主要以水解物的形式存在，研究發現該製劑中烏頭生物鹼在大鼠體內呈一級動力學消除，符合靜脈注射後的開放一房室模型的特徵，所得血藥濃度-時間的動力學方程為ρ=1.36194e-0.69576t；半衰期：0.99604h；消除速率常數：0.69576/h；AUC ：1.9575hmg/L； 總清除率：0.27249L/kgh；表觀分布容積 ：0.39164L/kg。
張興華用健康實驗用家兔按0.06mg／kg的劑量由耳緣靜脈注入濃度為100ug/ml的烏頭鹼水溶液，從頸動脈插管取血，樣品處理後，以丁卡因為內標，進行HPLC測定。所測結果為1min 1460ng/ml，3min 990ng/ml，5min 813ng/ml，15min 657ng/ml， 30min 426ng/ml，50min 287ng/ml，70min 180ng/ml 90min 120ng/ml ll0min 89ng/ml 130min 46ng/ml。
周鐘鳴對5隻家兔皮膚塗抹肺康豪1.67g／kg(50cm／kg)，0-24h從耳靜脈經一定間隔時間取血，測定血漿中次烏頭鹼濃度。藥－時曲線分析符合有滯後時間的一級吸收和一級消除的一室模型。藥動學參數為：吸收半衰期：1.60h，消除半衰期：7.34h，達峰時間：4.75h，最高濃度：1006.7ng／ml，AUC：11502.6(ng／mL)×h。
臟器分布
實驗表明，烏頭鹼在中毒大鼠體內組織的分布較為廣泛，口服給藥後除胃、腸各臟器外，以肝和肺藥物含量最高，心、腎、脾次之，生殖器官、肌肉、脂肪和腦組織中含量最低。
李文東等取SD大鼠灌胃給與制川烏提取物（經檢測該提取物中含有烏頭鹼和次烏頭鹼未見新烏頭鹼），每次給予1mL每4小時一次，最後一次給藥後2小時將動物處死取心、肝、脾、肺、腎、腦和脊髓等臟器並稱重。將樣品處理後用HPLC分析：
心：(a) 0.2461μg/kg，(ha) 1.8984μg/kg；
肝：(a) 0.1023μg/kg，(ha) 0.7293μg/kg；
脾：(a) 0.146μg/kg，(ha) 7.18μg/kg ；
肺：(a) 0.0129μg/kg，(ha) 0.6879μg/kg；
腎：(a) 0.1593μg/kg，(ha) 0.10786μg/kg ；
腦：(ha) 1.11667μg/kg；
脊髓：(ha) 2.6923μg/kg；
在心肝脾肺腎中均可以檢測到烏頭鹼 (aconitine，a) 和次烏頭鹼 (hypaconitine，ha) 。在腦和脊髓中均只檢測到次烏頭鹼（ha）。
代謝產物
尿液
附子烏頭鹼及其代謝產物在大鼠尿中的相對含量為烏頭鹼>M4>M3>ML>M2，即水解為毒性更低的苯甲醯烏頭鹼為其主要代謝途徑。
烏頭鹼在兔尿中的4個代謝物推測分別為16-O-去甲基烏頭鹼(ML)、烏頭次鹼(M2)、16-O-去甲基烏頭次鹼(M3)、烏頭原鹼(M4)。代謝物在尿樣中相對含量為：ML>M4>M2>M3，16-O-脫甲基烏頭鹼最高。
孫瑩等還利用LC／MSn對使用過烏頭類藥物的患者的尿液進行了分析，在尿液中發現了aconitine、mesaconitine、hypaconitine、Benzoylaconine、16-O-demethylaconine、16-O-demethylhypaconine等五種烏頭類生物鹼。
膽汁
經對大鼠的研究發現。給藥膽汁中發現烏頭鹼兩個代謝產物M3-M4，ML、M2、M3、M4為烏頭鹼的4個代謝產物，推測分別為烏頭鹼14位酯鍵水解後，羥基乙醯化，3、15位羥基甲基化；烏頭鹼N-去乙基後與甘氨酸結合，15位羥基氧化為羰基；烏頭鹼N-去乙基後發生N-氧化，3、13位羥基乙醯化；烏頭鹼6、16位去甲基後3、13位羥基乙醯化產物。血液
張宏桂等在研究兔血液中烏頭鹼的代謝情況時，檢測到烏頭鹼及其3個代謝產物的準分子離子，並經三級質譜分析和參考有關文獻鑑定了化學結構。ML為烏頭鹼。M2為烏頭次鹼：M3為16-O-去甲基烏頭次鹼(16-O-demethylbenzoylaconine) M4為烏頭原鹼(Aeonine)，其中M3即16-O-去甲基烏頭次鹼為首次在1：3服烏頭鹼動物血液中發現，揭示了烏頭鹼在兔血液中的代謝新途徑。
毒理學
烏頭類生物鹼對心臟毒性大，其中以雪上一枝蒿毒性最劇烈，口服150ml即可中毒，是川烏、草烏毒性的幾十倍。草烏的毒性大於川烏，附子為川烏的子根加工品，其毒性小於川烏。
烏頭鹼對中樞神經有強烈興奮作用，直接作用於心肌，先興奮，後抑制，用量過大可導致心肌麻痹而死亡。
中毒表現為唇、舌、顏面、四肢麻木及流涎，嘔吐、煩躁、心慌，心率減慢或心動過速，膚冷，血壓下降；早期瞳孔縮小/後放大，肌肉強直，呼吸痙攣，窒息而危及生命。
由於烏頭類生物鹼藥性劇烈，作用峻猛，治療劑量與中毒劑量、致死劑量接近，如易引起中毒甚至死亡。服烏頭鹼0.2mg即可引起中毒，致死量為2-5mg。僅1980年以來在中國報導的懷疑是烏頭鹼中毒的案例達數萬宗，並有大量中毒案例未予報導。這些案例涉及中毒的臨床鑑定，鑑定的目的是判定其攝入量是否超出治療量範圍，而這個過程的關鍵是要準確地檢測出體內烏頭類生物鹼的殘留量。
檢測方法
烏頭類生物鹼的檢測方法有酸鹼滴定法、分光光度法、高效液相色譜法、毛細管電泳法、高效液相色譜法-質譜法等。
酸鹼滴定法
中國藥典2005版制川烏檢查項下收載了此法，用於測定酯型生物鹼的含量，但此法測定的是總生物鹼，不適於單體生物鹼的測定，選擇性較差。
分光光度法
適用於總生物鹼的測定，主要有酸性染料比色法和一階導數光譜法，本法選擇性差，檢測限高，不適於單體生物鹼的測定。
薄層掃描法
薄層掃描法可用於單體生物鹼的含量檢測，有採用本法對製劑中烏頭鹼和新烏頭鹼進行測定的報導。但本法重複性差，檢測限高。
毛細管電泳法
孫愛民等採用CE法測定草烏、川烏中烏頭鹼的含量。通過研究毛細管溫度、電壓、緩衝液濃度、pH值、有機溶劑等對分離度的影響，選擇了最佳的電泳條件，達到了基線分離。此方法與HPLC相比。具有分離時間短、雜質干擾少、使用有機溶劑少、
操作方便等優點是一種很有套用前景的分析方法。但目前此方法用於烏頭鹼類生物鹼測定的報導不多。高效液相色譜法
高效液相色譜法因其柱效高、分離好、穩定方便，能同時測定烏頭鹼、新烏頭鹼、次烏頭鹼，故套用最多。UV檢測器因其靈敏度高、穩定性好，線性範圍寬等優點而廣泛套用。適用於生藥、飲片、藥酒中烏頭鹼的檢測。水-甲醇-二乙胺 (75: 25: 0.1) 被用於烏頭類生物鹼的組織分布。
高效液相色譜法-質譜法
高效液相色譜法-質譜法是一種新興的檢測方法，張潤生等採用短C18分析柱(50mm×2mm，5μm)，流動相為0.04%三氟乙酸水溶液:乙腈(60:40)，流速為0.2mL/ min，進樣5.0μL，API3000質譜儀，電噴霧離子化源ESI，正離子MRM掃描進行分析，對血液中的烏頭鹼、新烏頭鹼、次烏頭鹼進行了含量測定。
王朝虹等採用C18分析柱 (2.9×150 mm，5μm) ，流動相：乙腈-10 mmol/L NH4HCO3 (pH9.5) 體積比50:50；流速：0. 2 mL/min；Finnigan離子阱質譜儀，電噴霧離子化源 (ESI) ，正離子檢測，採用全掃描及選擇離子646士0.5 (烏頭鹼) 、585士0.5模式檢測，對大鼠體內烏頭鹼進行了測定，並用此法測定了烏頭鹼在大鼠體內的代謝產物以及烏頭鹼在中毒大鼠體內的分布。
張宏桂等採用C18分析柱 (4.6×150 mm，5μm) ，乙睛-水-甲酸 (105 : 95 : 1) ；Finnigan離子阱質譜儀，電噴霧離子化源 ( ESI ) ，正離子檢測，對兔血液中烏頭鹼代謝產物進行了研究。
