藥品名稱
注射用乙醯半胱氨酸注射液的商品名
阿思欣泰劑 型
凍乾粉針劑規 格
8g處 方
本品主要成份為乙醯半胱氨酸，其化學名稱為：N-乙醯基-L-半胱氨酸。性 狀
本品為白色塊狀物。適 應 症
護肝藥。在綜合治療基礎上用於肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。用法用量
靜脈滴注。本品8g用40ml注射用水溶解，然後用10%葡萄糖注射液250ml稀釋滴注，一日1次, 療程 45天。
以上用法用量基於國內臨床研究結果，試驗中其它治療包括：維生素K 10mg加入5～10%。葡萄糖注射液滴注，一日1次；促肝細胞生長素20mg加入10%葡萄糖注射液250ml滴注，一日1次；低蛋白血症和腹水者加用血漿200ml或白蛋白10g，隔日1次；雷尼替丁150mg，口服，一日3次。
藥理毒理
1．藥理作用
乙醯半胱氨酸為還原型谷胱甘肽(GSH)的前體，屬體內氧自由基清除劑。其肝臟保護作用的機制尚不十分清楚，可能與維持或恢復谷胱甘肽水平有關。另外，乙醯半胱氨酸也可能通過改善血液動力學和氧輸送能力，擴張微循環發揮肝臟保護作用。2．毒性研究
①遺傳毒性乙醯半胱氨酸在鼠傷寒沙門氏菌營養缺陷型回復突變試驗(Ames試驗)、小鼠微核試驗中未發現具有遺傳毒性，但在體外小鼠淋巴瘤細胞(L5178Y/TK+/-)正向突變試驗中顯陽性結果。
②生殖毒性
雄性大鼠連續15天經口給予乙醯半胱氨酸250mg/kg/天，未見一般生育力出現異常。致畸敏感期試驗中，大鼠經口給藥劑量達到2000mg/kg/天，家兔經口給藥劑量達1000mg/kg/天時，未見乙醯半胱氨酸損傷動物胚胎。
藥代動力學
本品靜脈注射後分布迅速、廣泛，約有83%的藥物與血漿蛋白共價結合，平均消除終末半衰期為5.6小時；在體內以肝、肌肉、腎、肺分布最高，其他組織如心、脾、腎上腺、腦等分布很低，本品靜脈給藥後約30%從尿中排出，血漿清除率0.84L/h/kg，體內主要代謝為雙硫氧化物，大部分隨尿排泄，未見有積蓄現象。臨床評價
乙醯半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)是細胞內谷胱甘肽(GSH)的前體，能提高細胞內谷胱甘肽生物合成，近代研究證明NAC在體內能作為一氧化氮分子(NO)的載體發揮NO生理效應，促進收縮的微循環血管擴張，有效增加血液對組織氧輸送和釋放，糾正組織缺氧，降低多器管功能衰竭的發生。國外將其作為藥物中毒引起的急性暴發性肝衰竭(Acute Liver Failure)的治療藥，已被英國藥典和美國藥典收載，其療效和安全性在國外臨床得到認可。近年國外臨床研究證明NAC不僅治療醋氨酚過量所致的肝衰竭成功，對其它原因引起的肝衰竭也顯示良好療效。用途
可用作麵包改良劑，營養增補劑，抗氧化劑，保鮮劑，加速谷蛋白的形成,防止老化;用於天然果汁可防止VC的氧化褐變，對丙烯腈和芳香族酸中毒有解毒作用；有預防放射線損傷作用；有治療支氣管炎和化痰作用；有吸收酒精，將其在體內轉化為乙醛的解醉作用。一、石小楓等《乙醯半胱氨酸注射液對40例慢性B型肝炎的臨床療效觀察》
1．目的：對乙醯半胱氨酸(NAC)注射液治療慢性B型肝炎重度的療效進行評估。
2．藥品來源：乙醯半胱氨酸注射液，杭州民生藥業集團有限公司提供。產品規格：20ml:4g，批號010914，保存涼暗處。對照藥物：5%葡萄糖注射液，杭州民生藥業集團有限公司製備，用法用量同受試藥物。
3．試驗組：乙醯半胱氨酸注射液＋基礎支持治療。乙醯半胱氨酸8g(40ml)，相當於140～160mg/kg的劑量，加入10%葡萄糖250ml中靜脈滴注，1次/日，療程45天。試驗結束時揭盲A組為試驗組。
4．對照組：安慰劑＋基礎支持治療。安慰劑外包裝與用法、用量同受試藥物。試驗結束時揭盲B組為對照組。
5．方法：選擇慢性B型肝炎重度的住院病人40例，採用隨機、雙盲、平行對照的臨床試驗，治療前做常規體檢，B超、心電圖等檢查。
6．給藥方案：乙醯半胱氨酸8g/d，靜脈滴注，療程45天，同時配合基礎綜合治療，並於用藥前、用藥後15天、30天、45天分別抽血檢查肝功能、凝血酶原時間、腎功生化、血常規等檢查。結果：揭盲後A組(治療組)20例；B組(對照組)20例，脫落6例(A組2例，B組4例)，乙醯半胱氨酸能顯著降低血清TBIL、DBIL、ALT、AST，A組的凝血酶原活動度改善情況明顯優於B組。
7．療效分析：
①乙醯半胱氨酸注射液對血清總膽紅素的影響
統計學結果說明，兩組治療前的TBIL無顯著差異，可比性較好。治療結束時A組的血清總膽紅素為128.37±108.26，較B組的181.96±194.30有較大程度的降低，雖兩組比較P＞0.05，沒有統計學意義，這可能與病例數較少有關，但為進一步擴大臨床研究奠定了基礎。
②乙醯半胱氨酸注射液對PTA的影響
統計學結果說明，兩組治療前的PTA無顯著差異，可比性較好。組間PTA提升率於治療45天后A組優於B組，有顯著差異，說明該藥對於改善凝血功能有一定療效。
③乙醯半胱氨酸注射液對ALT、AST的影響
統計學結果說明，兩組治療前的ALT及AST無顯著差異，可比性較好。但治療後兩組的ALT及AST組間下降率無明顯差異。
8．安全性分析：
本次試驗中未發生嚴重不良事件。A組不良反應發生率10%，B組0%，不良反應主要表現為：皮疹、噁心嘔吐等。減緩輸液速度或停藥可緩解，由此認為本藥品是安全的。
9．結論：
乙醯半胱氨酸能明顯減低患者血清總膽紅素、轉氨酶，改善凝血酶原活動度，試驗過程中病人耐受性好，沒有嚴重的不良反應，主要不良反應為噁心、嘔吐等消化道症狀，但堅持用藥2～3天后消失，1例出現皮膚過敏反應停藥後好轉。
二、石小楓等《乙醯半胱氨酸注射液治療慢性B型肝炎重度患者的多中心臨床研究》
1．目的：對乙醯半胱氨酸(NAC)注射液治療慢性B型肝炎的療效和安全性進行評估
2．藥品來源：NAC注射液，杭州民生藥業集團有限公司提供。產品規格：20ml:4 g，批號010914。對照藥物：5%葡萄糖注射液，杭州民生藥業集團有限公司製備，用法用量同受試藥物。
3．方法：選擇慢性B型肝炎(重度或慢性重型肝炎早期)住院患者144例，採用隨機、雙盲、平行對照的臨床試驗，隨機分為A組、B組(每組各72例)，治療前做常規體檢。給藥方案：NAC 8g/d，靜脈滴注，療程45d，同時配合基礎綜合治療，並於用藥前、用藥後15、30、45 d分別抽血檢查肝功能、凝血酶原時間、腎功能生物化學、血常規等。
4．給藥方案：入院者按入選標準初篩，觀察病情，並複查肝功能、血生物化學、凝血酶原時間、凝血酶原活動度，符合入選要求的病例，按來院就診順序依次給予相應編號的藥物。因本1臨床研究對象均為重症患者，病情危重預後差，故試驗期間每個病例均要求接受統一的基礎綜合治療。
(1)基礎綜合治療方案：①維生素K：10mg＋5%～10%葡萄糖注射液250ml靜脈緩滴，1次/d。②促肝細胞生長素20mg＋10%葡萄糖注射液250ml靜脈緩滴，1次/d。③血漿(200ml)或白蛋白(10g)隔日1次。用於低蛋白血症、腹水患者。④雷尼替丁口服150mg 3次/d。⑤根據患者情況可加用抗病毒藥，抗感染藥，抗肝性腦病藥，止血劑，胺基酸，門冬氨酸鉀、鎂，免疫調節劑(胸腺肽)，腸道菌群調節藥。不作血漿置換給藥。
(2)試驗組：NAC注射液＋基礎綜合治療。NAC 8g，加入250ml 10%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，療程45d。
(3)安慰劑組：安慰劑＋基礎綜合治療。安慰劑外包裝與用法、用量同受試藥物。
5．治療後主要療效觀察：
(1)血清總膽紅素的改變：兩組實測值間的比較在治療前差異無統計學意義，說明兩組的可比性好。兩組治療前後比較差異均有統計學意義，顯示治療後均具有降低總膽紅素的作用；兩組在降低總膽紅素率程度上有差異，在30d時差異有統計學意義(P＜0.01)。
(2)血清直接膽紅素的改變：兩組實測值間的比較在治療前差異無統計學意義，說明兩組的可比性好。兩組治療前後比較差異均有統計學意義，顯示治療後均具有一定降低直接膽紅素作用；兩組在降低直接膽紅素率及實測值上有差異，在30d時差異有統計學意義(P＜0.01)。
(3)凝血酶原活動度的變化：試驗組組問實測值及提升率較安慰劑組為好，但差異無統計學意義。通過計算有效率，經卡方檢驗，試驗組改善程度較安慰劑組明顯為優(x2=5.69，P＜0.05)，說明NAC能明顯改善患者的凝血功能。
(4)30d時，試驗組及安慰劑組的丙氨酸氨基轉移酶分別為(47.0±26.4)U/L、(74.4±59.9)U/L，天冬氨酸氨基轉移酶分別為(72.9±51.6)U/L、(105.9±75.4)U/L，差異均有統計學意義，但45d時差異無統計學意義。
(5)臨床症狀改善情況統計學結果說明兩組患者的臨床症狀改善比較差異無統計學意義，這可能與患者的性格、精神面貌及每位觀察醫生的主觀因素有關。
(6)以血清總膽紅素、凝血酶原活動度兩個指標給藥前、後改善率來判斷，試驗組的總有效率明顯高於安慰劑組。
6．安全性分析：本次試驗中未發生嚴重不良事件。A組不良反應發生率14%，B組5%，不良反應主要表現為：噁心、嘔吐，滴速過快出現頭昏，有個別病例出現皮疹，用抗組胺藥治療效果不佳，但停用NAC後逐漸消退。
7．結論：入選144例患者中91例符合慢性B型肝炎重度標準，53例符合慢性重型肝炎標準。揭盲後A組為試驗組；B組為安慰劑組。脫落28例(A組11例，B組17例)，進入療效評價病例試驗組61例，安慰劑組55例。試驗組患者血清總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶顯著降低，凝血酶原活動度也得到明顯改善。試驗組不良反應發生率為14%，安慰劑組為5%，未發生嚴重不良事件。
NAC能明顯減低患者血清總膽紅素、氨基轉移酶，改善凝血酶原活動度，試驗過程中患者耐受性好，主要不良反應為噁心、嘔吐、皮疹等，無嚴重的不良反應。
三、NAC在肝病中的套用：
1．醋氨酚過量：
醋氨酚過量是一種普通的中毒形式，可引起肝、腎、心臟和中樞神經系統的損傷，呈劑量依賴，還可致死，特別是超過10g時。服用過量或對該藥敏感者易致肝損害，常在服用後數小時內發生，主要由醋氨酚通過細胞色素P450系統後的毒性代謝產物如N-乙醯苯丙醌亞胺的氧化作用所致。這些代謝產物耗竭肝細胞內GSH的貯存而隨即損傷肝臟。慢性飲酒和飢餓可加重GSH的缺失。活化的庫普弗細胞及其分泌的毒性物質如細胞因子在肝損傷中扮演重要角色。這種肝損傷的特徵是天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的明顯增高(＞1000U/L)、凝血時間(PT)延長、腎功能衰竭和嚴重的酸中毒。NAC是醋氨酚過量的高效解毒藥。
NAC的口服和靜脈製劑已在美國臨床套用。靜脈製劑不良反應少，可避免口服製劑中所含的酒精、吐根糖漿、NAC本身或肝臟毒性可能導致的難治性嘔吐，其益處在暴發性肝毒性患者的套用中得以證實。
Smilkstein等分析了NAC作為一種解毒劑治療醋氨酚中毒的2540例患者的作用，過量服用醋氨酚16h內開始使用NAC治療無一例死亡。8h內使用，不論醋氨酚的最初濃度如何，NAC均可給予保護，若時間延誤則療效降低。NAC治療的不良反應比較普遍，但嚴重者罕見。醋氨酚過量後使用NAC可引起過敏性反應，常見的不良反應是噁心、腹瀉、皮膚反應和頭痛。
2．急性肝功能衰竭(非醋氨酚所致)：
近年來的研究顯示出NAC對非醋氨酚誘導的急性肝功能衰竭的良好療效。急性肝功能衰竭時伴有GSH的缺失、脂質過氧化、微循環障礙及肝細胞凋亡。在實驗條件下，NAC能通過促進一氧化氮和GSH的合成及抗脂質過氧化作用防治四氯化碳、硫代乙醯胺所致的大鼠肝衰竭；防止甲醇中毒時自由基對肝細胞的損傷；可促進靛氰綠的排泄及氧運輸，提示其具有改善微循環的作用。
何鍵軍等通過隨機對照試驗觀察了NAC治療的88例慢性重型肝炎患者，發現NAC的治療是安全而有效的。
潘紅英等觀察了NAC對65例重型病毒性肝炎患者的治療作用，發現NAC對重型肝炎患者血清白細胞18、干擾素γ和NO水平表達有明顯抑制作用，減輕了肝臟損傷。
Sheiner等研究了NAC對12例因醋氨酚導致的暴發性肝炎和8例其他原因導致的急性肝功能衰竭患者血液動力學和氧轉運方面的效果。測定用藥前後30min的指標。結果在醋氨酚所致的肝功能衰竭患者中，NAC的輸注使全身血管阻力下降，心臟指數升高，提高了平均氧輸送量並伴有氧攝取率的提高。這些效果與其他原因導致的急性肝衰竭患者是相似的。
Ben Ari等觀察了NAC治療7例非醋氨酚引起急性肝衰竭患者。3例最初為0～Ⅱ期肝性腦病未進一步發展，全部康復，其PT、血清因子V、AST及ALT水平均明顯改善；4例患者完全康復；2例作原位肝移植，其中1例死亡。NAC治療可防止Ⅲ、Ⅳ期腦病的發生及改良血清凝血因子。表明NAC有益於有險惡預後患者的生存，無不良反應，提示NAC的治療可以考慮用於所有的急性肝衰竭患者。
Holt等對12例肝腎綜合徵患者給予NAC治療，療程5d，儘管肝功能或全身血液動力學沒有變化，但是肌酐清除率從(24±3)ml/min改善為(43±4)ml/min，提示其具有減輕氧化劑損害的作用，對腎功能也有一定的改善。
