簡介
氧化應激（Oxidative Stress，OS），體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向於氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。氧化應激是由自由基在體內產生的一種負面作用，並被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。研究表明，抗氧化劑可以減緩氧化應激帶來的危害。 氧化應激破壞了強氧化劑和抗氧化劑的平衡導致的潛在傷害，氧化劑、抗氧化劑平衡的破壞是細胞損傷的主要原因。氧化應激的指示劑包括損傷的DNA鹼基、蛋白質氧化產物、脂質過氧化產物。
氧化應激氧化過程不僅會出現在油的生產過程中，我們的身體也會出現氧化過程。應激反應不斷出現在人體內，從而導致自由基的形成。通常，抗氧化劑能保持一個平衡點，由於它的保護，自由基不會造成嚴重的身體損傷。但是，一旦這個平衡被打破，就會出現“氧化應激反應”，從而導致正常細胞功能的退化，甚至是細胞死亡。氧化是細胞老化過程中的基本的，複雜的現象。油脂的過氧化反應往往與化合物中的雙鍵數量有比例對應關係，這就解釋了為什麼油酸對氧化幾乎沒有什麼反應。細胞膜含有大量的脂肪和膽固醇，膳食決定了它們的組成結構。
起源
氧化應激的概念最早源於人類對衰老的認識。1956年英國學者Harmna首次提出自由基衰老學說,該學說認為自由基(Free radical)攻擊生命大分子造成組織細胞損傷,是引起機體衰老的根本原因,也是誘發腫瘤等惡性疾病的重要起因。1990年美國衰老研究權威Sohal教授指出了自由基衰老學說的種種缺陷,並首先提出了氧化應激的概念。
氧化應激氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時,體內高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)產生過多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統和抗氧化系統失衡,從而導致組織損傷。
ROS包括超氧陰離子(.O2-)、羥自由基(.OH)和過氧化氫(H2O2)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO2)和過氧化亞硝酸鹽(.ONOO-)等。機體存在兩類抗氧化系統,一類是酶抗氧化系統,包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等;另一類是非酶抗氧化系統,包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿蔔素、微量元素銅、鋅、硒(Se)等。
評價方法
氧化應激的定量評價方法大致分做三類：1）測定由活性氧修飾的化合物；2）測定活性氧消除系統酶和抗氧化物質的量；3）測定含有轉錄因子的氧化應激指示物。進一步尚有：1）生物體內氧化應激的程度足以產生應答；2）活體內難以蓄積；3）在活體內不是被代謝，而是穩定存在，等等。理解這些要點對於臨床普及推廣都很有用。但在臨床上，氧化應激的定量仍舊存在問題。因氧化應激與各種各樣疾病均密切相關，故缺乏特異性，其量化指標難以用於特別指定的疾病。所以目前認為，當用於“全身評價”，或者在已經明確疾病原因為氧化應激後的“嚴重程度及予後”的評價。
生物標誌物
具有代表性的生物標誌物：8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)
8-OHdG是敏感的DNA損害標誌物，因一個氫氧基接在鳥嘌呤的第8個碳上而形成。
氧化應激目前報導，可導致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎，系統性紅斑狼瘡，大腸癌以及幽門螺桿菌感染引起的胃炎等。進一步尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸菸飲酒、劇烈運動、進食過飽和紫外線/放射線的暴露等：人們正在探尋，應該採用怎樣的生活方式來控制8-OHdG的水平，形成生活指南，維繫個體的健康。
硫氧還原蛋白（TRX）
TRX為細胞內重要的氧化還原調節分子之一；遇有病毒感染、紫外線和環境污染物等各種刺激時，將誘導其細胞內表達。 即使TRX單獨存在也可表現出對單態氧和羥自由基的消除作用，除可作為抗氧化劑使用之外，還用做還原蛋白的二硫鍵。進一步，就突觸傳遞， TRX能夠抑制ASK1和p38MAPK的活化。再者，認識到TRX也同樣向細胞外釋放，顯示其細胞因子/趨化因子樣作用。有報告指出，在與人類疾病的相互關係方面，HIV感染者和丙型肝炎患者的血清中，可出現TRX濃度的上升。此外尚注意到，對包括風濕性關節炎在內的自身免疫性疾病、缺血再灌注損傷以及慢性心功能不全之類可導致氧化應激的疾病，亦均可套用TRX做有效評價。TRX已有檢測試劑盒。
氧化應激導致的疾病
糖尿病
看法一：胰島素抵抗源於氧化應激 高游離脂肪酸(FFA)刺激的後果是高活性反應分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,從而啟動了氧化應激機制(高活性反應分子產生和抗氧化作用之間長期失衡而引起組織損傷)。這些活性分子可直接氧化和損傷DNA、蛋白質、脂類,還可作為功能性分子信號,激活細胞內多種應激敏感信號通路,這些信號通路與胰島素抵抗和β細胞功能受損密切相關。
胰島素抵抗可以先於糖尿病發生,在其作用下,疾病早期胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量。當胰島素抵抗增強、胰島素代償性分泌減少或二者共同出現時,疾病逐漸向糖耐量減退和糖尿病進展,血糖開始升高。高血糖和高FFA共同導致ROS大量生成和氧化應激,也激活應激敏感信號途徑,從而又加重胰島素抵抗,臨床上表現為糖尿病持續進展與惡化。體外研究顯示,ROS和氧化應激可引起多種絲氨酸激酶激活的級聯反應。最近的抗氧化劑改善血糖控制試驗也證實,ROS和氧化應激會引起胰島素抵抗。
看法二：氧化應激損傷胰島β細胞
氧化應激β細胞也是氧化應激的重要靶點[1]β 細胞內抗氧化酶水平較低,故對ROS較為氧化應激是糖尿病的核心敏感。ROS可直接損傷胰島β細胞,促進β細胞凋亡,還可通過影響胰島素信號轉導通路間接抑制β細胞功能。β細胞受損,胰島素分泌水平降低、分泌高峰延遲,血糖波動加劇,因而難以控制餐後血糖的迅速上升,對細胞造成更為顯著的損害。
2004年Ceriello教授提出共同土壤學說,即氧化應激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同發病基礎,04年是學說，09年已經成為了不爭的事實。
看法三：氧化應激加速動脈粥樣硬化 低密度脂蛋白(LDL)在動脈內膜的沉積是動脈粥樣硬化（AS）始動因素在血管細胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成為氧化型LDL(ox-LDL),刺激內皮細胞分泌多種炎性因子,誘導單核細胞黏附、遷移進入動脈內膜,轉化成巨噬細胞。ox-LDL還能誘導巨噬細胞表達清道夫受體,促進其攝取脂蛋白形成泡沫細胞。同時,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增強其活性、促進ROS產生,也更有利於LDL氧化為ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO產生及其生物學活性,使血管舒張功能異常
微量營養素與氧化應激
上世紀70年代以來，生物學和醫學的研究與實踐積累了大量資料，證明體內過多的活性氧（包括氧自由基）引起的氧化應激是涉及人類多種疾病的發生髮展與人體衰老的一個重要因素，因此受到重視。
營養與氧化應激間存在著雙重密切關係。一方面，營養素在體內代謝過程中可以產生活性氧及中間產物自由基；過渡金屬微量元素，如鐵離子、銅離子可促進活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理營養可增強機體的抗氧化防禦功能；某些營養素和食物成分能直接或間接地發揮抗氧化作用。
基礎代謝、抗氧化劑與動物物種的壽限相關。物種比較發現：哺乳動物的基礎代謝率（SMR）與最高壽限（mlsp）之間存在一種關係，MLSP（年）高的，其基礎代謝率低；反之，MLSP低的，則基礎代謝率高。SMR與MLSP的乘積近於常數，也提示機體的氧利用情況與衰老相關。據文獻資料分析，哺乳動物的最高壽限與血漿某些抗氧化化合物的濃度相關，認為某些抗氧化物可能是MLSP的決定因子。
含微量元素的抗氧化酶類
●超氧化物歧化酶（SOD）含銅（Cu）、鋅（Zn）、錳（Mn）的酶，催化的歧化反應，在體內有含銅鋅的CuZn－SOD和含錳的Mn－SOD。CuZn－SOD中Cu參與酶分子的活性中心結構，並在催化反應中傳遞電子；Zn則不參與催化作用，但對活性中心有支持穩定作用。CuZn－SOD主要分布於細胞液，細菌器中極少存在。Mn－SOD主要分布於線粒體基質中，因此是歧化線粒體生成的的主要抗氧化酶。已經證明，線粒體是生成的主要部位。
兩種SOD所催化的反應相同，催化反應速度常數接近。人體各種組織器官的CuZn－SOD含量相差較大，以肝與大腦灰質的含量最高。這種差異可能與該組織的耗氧量有關。
氧化應激●過氧化氫酶、過氧化物酶含鐵的酶。在體內，它們能不斷清除處理體內生成的主要的氧化產物，即過氧化氫（H2O2）和過氧化物，阻止它們進一步產生氧化性質更強的·OH。
過氧化氫酶（CAT）也稱觸酶，含有鐵卟啉輔基。它的作用是分解H2O2成為水與氧。此酶主要分布在細胞的過氧化物體內，過氧化物體內還有產生H2O2的代謝反應，如黃素蛋白脫氫酶催化的反應。線粒體、內質網等僅有少量CAT，因此產生的H2O2須由其他過氧化物酶處理。人體各組織的CAT活性差別懸殊。
●含硒谷胱甘肽過氧化物酶（SeGPx）目前發現有四種，即SeGPx－1，SeGPx－2，SeGPx－3及SeGPx－4。人體內該酶的活性以肝、腎及脾最高。實際上，體內可以測得含硒與不含硒的GPx總活力，其中包括一些非特異的過氧化物酶。非硒GPx活力在不同動物是有差別的，人體的肝臟非硒GPx活力占總活力的84％，而大鼠肝則非硒GPx活力只占35％。SeGPx由4個亞基組成，每個亞基含有1個硒原子，以硒代半胱氨酸殘基形式存在於蛋白質肽鏈中，硒半胱氨酸的硒醇是酶的活性中心，催化作用時它發生氧化還原的反覆循環。如果膳食中硒攝入不足，該酶活性下降；血漿硒低於正常水平時，該酶活性與硒水平呈正相關，故測定該酶活性可作為補硒效果的指標。(復旦大學醫學院教授 柳啟沛)
抗氧化物間相互關係
各種抗氧化酶與各種抗氧化的營養素之間，存在相互補充、相互依賴的協調平衡關係，因而可能存在比較完善的防禦體系。
●相互補充作用對於氧自由基生成、清除、過氧化鏈式反應的終止等不同環節，細胞的不同區域，都有相應的抗氧化劑起作用。如：由SOD（超氧化物歧化酶）催化反應生成的過氧化氫，有過氧化氫酶進而分解，並有銅藍蛋白催化亞鐵氧化，從而減少過渡金屬通過產生自由基引發及促進自由基損傷；細胞內有脂溶性抗氧化劑維生素E與作用於膜脂質的PHGPx（磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶），同時有水溶性的維生素C和SeGPx（含硒谷胱甘肽過氧化物酶），維生素C和維生素E能互相偶聯，雖然SeGPx只能催化游離的脂氫過氧化物分解，PHGPx則能催化膜上的脂氫過氧化物分解；動物實驗發現牞Mn缺乏的雞，組織中的Mn－SOD活力降低，CuZn－SOD活力則升高。此外，磷脂酶A2能水解磷脂中的過氧化脂質，糖苷酶能識別與切下脫氧核糖核酸雙螺鏇中的被氧化的鹼基等，這既是一種防禦的補充，又是一種修復功能。
氧化應激●相互依賴關係抗氧化劑或酶之間互有聯繫，如維生素C與維生素E在清除自由基過程中互相支持；當它們自身均被氧化後，要恢復還原狀態，需有其他還原劑，並有催化還原反應酶參與；又如，GSH（還原型谷胱甘肽）是細胞內主要的、直接的還原劑，它也是GPx（谷胱甘肽過氧化物酶）催化過氧化物還原的必需底物，故細胞內GSH的濃度通常為氧化型谷胱甘肽的十倍左右。維持GSH的高水平則有賴於谷胱甘肽還原酶催化的輔酶（NADPH）的氧化反應，而充足的NADPH又依賴葡萄糖代謝的磷酸戊糖途徑，谷胱甘肽的合成還必須有充足的含硫胺基酸與合成酶的參與等。此外，抗氧化成員間互相代償，如動物缺硒時，SeGPx活力降低，其同功酶—谷胱甘肽硫轉移酶的活力則升高。
氧化應激與人體衰老
依靠氧氣，我們的身體才煥發出勃勃生機。我們吸入氧氣，用它來燃燒燃料（消耗食物）並製造能量。但是，細胞使用氧氣時會產生副產品——以高能氧氣分子形式存在的廢物。這些反應性氧氣分子有一個名字，叫自由基。自由基會對人體組織和細胞結構造成損害，我們把這種損害稱為氧化應激——人體在利用氧氣過程中加諸自身的壓力。
大部分與老化有關的健康問題，如皺紋、心臟病和阿爾茲海默症，都與體內氧化應激過大有關。正如美國加州大學伯克利分校的鄧漢姆·哈爾蒙博士指出的那樣：“很少有人能活到他們潛在的最大壽命。他們往往提早死於各種疾病，其中很大一部分是自由基引發的。”儘管哈爾蒙博士的研究成果已經是半個世紀以前的事了，人們卻直到最近才對他的理念有所了解。
事實上，人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應激帶來的傷害，症狀表現不計其數，如疲倦、全身無力、肌肉和關節痛、消化不良、焦慮、抑鬱、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊癒等。由氧化應激水平升高誘發的最常見疾病有心臟病、癌症、骨關節炎、風濕性關節炎、糖尿病以及神經退化性問題如阿爾茲海默症、帕金森病。
而令人吃驚的是，引起氧化應激的一個主要因素，正是人體對食物的處理結果。正如前文所述，人體處理食物時，先是消化食物，將其轉變為燃料，然後線上粒體內燃燒（內燃的過程）以製造能量，與此同時也就產生了自由基。這是正常現象。也正因為如此，人體每天都在自動地製造出抗氧化劑來消除這些自由基。硒維康內含硒麥芽粉、維生素E、β─胡蘿蔔素等抗氧化成分，能有效清除自由基。
控制熱量攝入（不控制營養物質）的研究表明，這些動物的存活壽命比通常飲食的老鼠增長了40%，而且它們的生活質量也更好，它們沒有患上“老化病”，如關節炎、糖尿病、痴呆症和癌症。它們看上去也相當不錯，毛髮濃密，兩眼發亮。更重要的是，它們通過迷宮的速度，能和年歲較小的老鼠一樣快。
氧化應激人類也有類似的證據。8名男女在亞利桑那州沙漠與世隔絕的環境中，自給自足地生活了兩年。他們種糧食和餵養家畜供自己食用，自製氧氣，自製水，並處理自己產生的廢物。
兩年過去後，男性體重減輕了大約18%，女性減輕了10%。而且，各項可以檢測的身體指標（脂肪、血壓、運動能力、氧氣消耗量、血糖水平、膽固醇水平、皮質醇水平、白血球數量等）都表明，這些人在各個方面都比他們剛來這個環境的時候要健康得多。出現這種情況的原因是，他們能夠生產出的食物數量有限，飲食中的熱量攝入很少，消耗了較少的能量，因此所要承受的氧化應激水平也低得多。
氧化應激的產生既有內部也有外部的。外因包括接觸環境污染、石化製品或重金屬；內因包括慢性或急性感染，還有血糖調節方面存在的問題。
氧化應激的出現還與生活方式有關，如吸菸、喝酒、運動過度、服用藥物，還有進食過量。特別要注意的是，日曬（紫外線輻射）過多也會引起氧化應激。
此外，營養物質的缺乏也會導致氧化應激。如果我們缺硒，或者體內的維生素E、維生素A或其他關鍵性抗氧化劑含量不足，那么就無法給自身提供維護抗氧化系統正常工作的必要因素。體重超重也有危害，脂肪組織製造發炎分子，從而導致氧化應激。
我們還發現，氧化應激和炎症是緊密相連的。全身無論何處，只要出現其中一種現象，就一定會有另一種現象相伴而生。以存在大量氧化應激的區域——吸菸者的肺為例。煙是一種氧化劑，具有極高的氧化能力。當吸入這種氧化過的菸草時，肺部組織就會出現損傷，很快引發炎症。因此，菸民大多患有支氣管炎。
在坎倫醫院，對於那些不經過檢查根本就看不出有病的就診者，我們會檢測他們的氧化應激水平。假如發現某人的氧化應激水平確實很高，就說明必須採取措施預防未來可能出現的疾病了。我們會建議他改變飲食結構，調整生活方式，補充營養物質及接受其他進補治療。比如，多吃水果和蔬菜，因為它們含有多種抗氧化物質，如維生素C、維生素E和β胡蘿蔔素，以及類黃酮和其他高效化學物質。
我們認為，飲食中營養物質與熱量的比率即NCR，應該保持較高的水平。我們希望患者吃富含多種營養物質的食物，而不是富含熱量的食物。如果你飲食中的大部分是高熱量食物，而營養物質的比重卻很低，那么氧化應激水平就會升高。這些高熱量食物包括人們常常談論的“白色威脅”：白糖、白麵包和白米等。非精製食品所含的重要營養物質則往往比較高，因此你的最佳選擇是水果和蔬菜。
