基本信息
妥泰藥物名稱：妥泰
別名：托吡酯Topamax
英文名：topiramate
生產單位：西安楊森製藥有限公司
分子式成分：化學名：為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C12H21NO8S，分子量：339.36。
製劑規格：妥泰(托吡酯、Topiramate）為白色晶體粉末，有苦味，極易溶於氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的鹼性溶液中，易溶於丙酮，氯仿，二甲亞碸和乙醇。在水中的溶解度為9.8mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3。本藥為帶有壓紋的圓形包衣片，有下述不同的規格和顏色：25mg：白色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“25”。50mg：淡黃色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“50”。100mg：黃色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“100”。
適應證：用於伴有或不伴有繼發性全身發作的部分性癲癇發作的加用治療。
禁忌症：已知對本品過敏者禁用。
用藥須知：請勿將片劑拈碎，服用本藥時不受進食的影響。
貯藏/有效期：有效期24個月，在25°C或以下乾燥處保存。
簡介
妥泰托吡酯（Topiramate）的商品為名妥泰（Topamax），是新一代的抗癲癇藥物。該藥結構上不同於其他藥物，是一種帶有OSO2NH2基團的單糖衍生物，通過對離子通道的調節作用控制癲癇發作，對多種癲癇發作有效。據此得出結論:托吡酯對人的腦電背景活動有影響，與其他已知的抗癲癇藥物不完全相同。
最近，美國強生公司2011年4月14日宣布，由於接到4起在藥品中發現難聞異味的報告，強生公司將召回5.7萬瓶抗癲癇藥妥泰。
強生公司表示這種異味可能是由2，4，6－三溴苯甲醚引起的，這種物質是由一種用來處理包裝物的化學物質分解出來的，據說是無毒，也不會造成嚴重的健康問題、強生此前也曾經多次因為2，4，6－三溴苯甲醚問題召回過多個批次的藥物，據說這次強生召回的妥泰主要是在美國和波多黎各銷售。
目前市面上仍然銷售的這個批次的產品不足6千瓶。由於孕婦服用妥泰之後新生兒出生之後唇裂或者是齶裂等風險大約是普通新生兒的20倍，美國食品和藥物管理局今年3月份曾經警告孕婦慎用妥泰，在過去的15個月當中強生已經召回了3億多份成人以及兒童的藥品，儘管這些藥品還沒有對消費者造成危害，但公司的聲譽的確受到了嚴重的打擊，美國證券交易委員會本月還指控強生通過賄賂外國醫生和支付回扣來獲得業務契約，違反了美國的海外反腐敗法。
藥代動力學
妥泰托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯100mg後，可在2小時達到平均血漿峰值濃度(Cmax)，為1.5ug/mL。根據在尿中測定放射標記物的回收率，得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收程度為81%。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般來說，有13-17%的托吡酯與血漿蛋白結合。托吡酯在紅細胞上的結合位點容量較低。
血漿濃度在4ug/mL以上時，即可使其飽和，分布容積與劑量成反比。單次給藥劑量在100-1200mg範圍內，其平均表觀分布容積為0.8-0.55ug/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關，無臨床意義。
在健康志願者中，托吡酯不被廣泛地代謝（約等於20%）。在合用抗癲癇藥治療的患者中，有近50%的托吡酯被已知的藥物代謝酶誘導劑所代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性、鑑別得出6種經羥基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予14C-托吡酯後，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發現它們幾乎無抗驚厥活性。
在人體中，原型托吡酯及其代謝產物的主要清除途徑為經腎臟清除（至少為劑量的81%），約有66%的14C-托吡酯在4天內以原型形式從尿中排泄。口服托吡酯50mg，每日2次和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18mL/分和17mL/分。已證明腎小管對托吡酯具有重吸收作用，這一點在對大鼠的研究中被證明，在與苯甲酸合用時，托吡酯的血漿清除率顯著提高，總體來說，人體口服後血漿清除率約為20-30mL/分。
托吡酯血漿濃度的變異性很小，因此可預測其藥物動力學。健康志願者單次口服托吡酯100-400mg時，呈現線性藥物動力學特性，血漿清除率保持恆定，血漿濃度曲線下面積隨劑量增加呈比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達到穩態血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均的Cmax為6.76ug/mL。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次後，其平均血漿清除半衰期約為21小時。口服托吡酯100-400mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃度隨劑量增加而相應增高。
在腎功能受損的患者(肌酐清除率<60mL/分)中，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低；在晚期腎病患者中，托吡酯的血漿清除率降低，結果表明與腎功能正常的患者相比，托吡酯在腎功能受損的患者中的血漿濃度與劑量有關。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。伴有中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。
藥理作用
妥泰妥泰是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在培養的神經元中進行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關的托吡酯的三個特性。由神經元持續去極化所反覆激發的動作電位被托吡酯以時間依賴模式阻斷：表明托吡酯可阻斷狀態依賴的鈉通道。
妥泰可提高γ-氨基丁酸(GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導氯離子內流的能力：表明托吡酯可增強抑制性神經遞質作用。由於托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調節苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。
妥泰可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性胺基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。
妥泰的上述作用在1-200uM範圍內與濃度相關。1-10uM為產生最小作用的濃度範圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙醯唑胺作用弱，並且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。
對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時，顯示協同抗驚厥作用，與苯妥英合用時，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯最低血漿濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。
用法用量
妥泰推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調整應從每晚口服25mg開始，服用1周，隨後，每周增加劑量25-50mg，分2次服用。劑量應根據臨床療效進行調整。
有些患者可能每日服用1次即可達到療效。在加用治療的臨床試驗中，200mg是產生療效的最低劑量，也是研究中設定的最低劑量，因此認為這一劑量是最小的有效劑量。
通常的日劑量為200-400mg/日，分2次服用，個別患者口服劑量高達1600mg/日。套用本藥治療時，不必監測血漿托吡酯濃度即可達到妥泰治療的最佳療效。
在套用苯妥英治療同時加用本藥治療時，僅有極少數病例需調整苯妥英的劑量，以達到最佳臨床療效。在本藥治療時，加用或停用苯妥英和卡馬西平治療時，可能需要調整本藥的劑量。上述推薦的劑量適用於所有成人，包括老年人和無腎臟疾患的患者。
由於血液透析可清除血漿中的妥泰，因此在進行血液透析期間應將本藥的日劑量補充至原日劑量的1.5倍，在進行血液透析的開始和結束時，補充劑量應分次服用。根據所使用的透析設備的特點，補充劑量可能有所差異。
在12歲及12歲以下兒童中套用本藥的經驗較少。
其毒理研究
妥泰在小鼠、大鼠、犬和兔子中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明，托吡酯可被很好耐受，僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，並且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時），並且似乎只發生在這一種屬中。由於人體無類似情況發生，故認為無臨床相關性。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化（口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月）。
在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關。儘管在劑量較低時(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時，仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生殖毒性。
與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎兒重量和骨骼骨化減少，並出現母鼠毒性，所有藥物（20、100和500mg/kg/日）發生胎兒畸形的數目均增加，對於所發生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關係，表明可能有其它因素存在，如母鼠毒性。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時，即可觀察到與劑量相關的母鼠和胚胎/胎兒毒性（胎兒體重和/或骨骼骨化減少）。
在400mg/kg/日以上劑量時，可觀察到致畸作用（肢體和足趾缺損）。在兔子中，劑量降至10mg/kg/日時，可觀察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。大鼠和兔子中觀察到的致畸作用與那些碳酸酐酶抑制劑所產生的作用類似，與人體的畸形無關。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時，對仔鼠的影響表現為出生體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外、體內誘變性測定中未觀察到托吡酯的潛在生殖毒性。
臨床套用進展情況
妥泰托吡酯（Topiramate）的商品名妥泰（Topamax），是新代的抗癲癇藥物該藥結構上不同於其他藥物，是一帶有OSO2NH2基團的單糖衍生物，通過對離子通道的調節作用控制癲癇發作，對種癲癇發作有效。口服吸收迅速、生物利用度高、蛋白結合率低，主要循環成分為原形，部分經尿排出。平均血漿清除半衰期為19～23h，且也與服用劑量有關。
基礎研究方面，有學者進行了托吡酯的藥物定量腦電圖研究。健康人和病人均一次性口服妥泰100mg，分別於服藥、服藥後不同時段採集腦電信號，每次180s，將腦電信號按頻率分為δ、θ、α1（8～8.9Hz）、α2（9～10.9Hz）、α3（11～13.9Hz）和β頻段。將每次採集的腦電信號選取無偽差部分30s分頻段計算雙側枕區功率值（將δ、θ合併為慢波頻段計算），功率百分比，總功率及全腦總功率。結果顯示：妥泰對左、右大腦半球的影響基本一致。病人和健康人均有慢波和α1頻段的功率顯著升高，總功率和全腦總功率顯著升高，健康人α3頻段和β頻段功率百分比降低。據此得出結論:托吡酯對人的腦電背景活動有影響，與其他已知的抗癲癇藥物不完全相同。
動物實驗方面，有學者進行了妥泰對大鼠胚胎髮育毒性和骨骼發育影響的研究，認為低劑量時妥泰對胚胎髮育和骨骼發育的影響較小，而高劑量或與丙戊酸鈉聯合用藥時對胚胎髮育和骨骼發育的影響較大。國內還有學者觀察了妥泰預防Wistar大鼠熱性驚厥發作的療效。60隻對熱驚厥敏感的Wistar大鼠服用妥泰後，入熱水浴後發生驚厥的時間明顯推遲，且驚厥持續的時間大大縮短，同時熱驚厥發作的程度也顯著減輕，熱驚厥的控制率為95%（57/60）。關於托吡酯對發育期大鼠癲癇模型神經元保護作用的研究，有學者將81隻Wistar大鼠作為實驗對象，隨機分成正常對照組，癲癇模型組和托吡酯治療組每組27隻。觀察比較每組實驗大鼠給予不同的處理後每天驚厥發作的頻率和程度。結果：癲癇模型組大鼠出現驚厥時間早、次多、發作程度重，並有3隻死於驚厥，病理證實大腦海馬區神經元損傷程度重；治療組大鼠出現驚厥的時間較癲癇模型組推遲2～3天，發作程度輕，無重度發作和驚厥致死，腦神經元病理改變隨治療用藥的時間推移而逐漸減輕；正常對照組大鼠無驚厥發作，腦組織神經元無病理改變。結論:托吡酯具有明顯的控制大鼠癲癇發作的作用，對發作引起的腦神經元損傷有保護作用。
臨床研究方面，據不完全統計，僅在2003年全國小兒癲癇暨第十屆小兒神經學術會議上，就有近三十家醫療機構數十位作者報導了有關托吡酯（妥泰）治療小兒癲癇759例。其中包括簡單部分性發作、複雜部分性發作、部分性發作泛化為全身性發作、全身強直-陣攣性發作、強直性發作、陣攣性發作、失張力發作、失神發作、肌陣攣發作、嬰兒痙攣症、Lennox-Gastaut綜合徵、伴有中央-顳區棘波的小兒良性癲癇和癲癇持續狀態等大多數癲癇發作類型，年齡範圍從2～3月的小嬰兒到15～16歲的青少年，病程最短不足1周，最長達8年。關於藥物的用法和用量，大多數學者的意見和有關文獻、藥物手冊的內容相同，從低劑量開始，逐漸增加至有效劑量。起始劑量為0.5～1.0mg·kg-1·d-1），分兩次口服（Bid），每周（部分學者意見一般病人每3～7天，發作頻繁的住院患兒可每3天，部分West或LGS患兒可1～3天）增加劑量0.5～1.0mg·kg-1·d-1，4～8周內達到最終維持治療劑量3～8mg·kg-1·d-1。
有學者採用較小的維持治療劑量，最小劑量為1.56mg·kg-1·d-1，同樣有效；也有學者治療嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合徵時採用較大劑量達8～15mg·kg-1·d-1，有1例（嬰兒痙攣症）曾用到26mg·kg-1·d-1。關於托吡酯的療效，有學者認為單藥治療簡單部分性發作、複雜部分性發作、部分性發作發展為全身性發作以及全身強直-陣攣性發作效果較好，丙戊酸鈉+妥泰治療失神發作有效。據不完全統計，上述會議資料中1091例患兒單藥治療或合併套用妥泰治療癲癇發作，總有效率82.7%（902例），其中完全控制發作53.7%（586例）；無效17.3%（189例）。關於服用托吡酯的不良反應，許多學者經過仔細觀察、詳細詢問後都有相關描述:615例患兒中，192例出現不良反應，出現率31.2%。每位患兒可出現一種或數種不良反應，但多數隻出現一種且並不嚴重。
不良反應的出現頻率依次為：噁心、嘔吐、厭食、食慾減退、納差、消瘦、體重下降或不增、嗜睡、夏季無汗、少汗、低熱、類暑熱症，注意力下降、注意力不集中、思維變慢、反應遲鈍、發獃、記憶力下降、學習成績下降，頭痛、頭暈、興奮多動、心情煩躁、焦慮、脾氣變壞、行為改變;語言減少、說話緩慢、講話不流利、措詞困難，排尿障礙、腎結石、乏力、周身不適、入睡困難、寫字變形，脫髮，皮疹等。有關托吡酯藥物不良反應的出現機制，目前還不完全清楚。有學者認為主要與患兒的特異性體質有關，與投藥劑量關係不大;也有學者認為可能與給藥劑量偏大或聯合用藥有關，小劑量單藥治療不良反應較少。總之，能夠讓人們放心的是，目前已有的大量報導表明，托吡酯治療大多數小兒癲癇發作類型療效較好，不良反應少，沒有致死性嚴重不良反應的報告，唯一不足之處為托吡酯目前國內僅西安楊森獨家生產，售價較高。
注意事項
妥泰包括本藥在內的抗癲癇藥物應逐漸停藥，以使癲癇發作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100mg/日。某些病人在無併發症的情況下，停藥過程可加速。
原型托吡酯及其代謝產物的主要排泄途徑為腎臟清除，腎臟清除的能力與腎臟的功能有關，而與年齡無關，伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩態血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。與所有患者一樣，劑量調整應根據臨床療效進行（如對癲癇發作的控制、副作用的發生），並且需了解對於已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩態血漿濃度的時間均需延長。
某些患者，尤其是伴有潛在腎病因素的患者，可能有增加腎結石形成的危險。建議大量飲水以減少其危險因素，包括腎石形成前期以及具有腎石症和高鈣尿的家族史。在托吡酯治療期間，無一危險因素被證明可確實導致腎石形成。此外，患者所服用的其它與腎石症有關的藥物，可能也會增加危險因素。
與所有抗癲癇藥物一樣，本藥作用於中樞神經系統，可產生嗜睡、頭暈或其它相關症狀。這些不良反應不論是輕度或是中度，均是患者在駕駛汽車或操縱機器時，尤其是在患者各自獲得用藥經驗之前所存在的潛在危險因素。
1、孕婦及哺乳期婦女用藥
與其它抗癲癇藥物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和兔子中具有致畸形作用：在大鼠中，托吡酯可通過胎盤屏障。未在妊娠婦女中進行本藥的研究，然而，只有在潛在利益超過對胎兒的可能的危險性時，才可在妊娠期套用本藥。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出，尚不明確托吡酯是否可經人體乳汁排泄，由於許多藥物可經人體乳汁排泄，因此應在充分考慮藥物對處於哺乳期的患者的重要性後，來決定是否停止哺乳或是停止用藥。
2、藥物相互作用
妥泰對其它抗癲癇藥物的作用：當妥泰與其它抗癲癇藥物（苯妥英、卡馬西平、丙戌酸、苯巴比妥、撲癇酮加用時，除在極少數病人中發現托吡酯與苯妥英合用時，可導致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其它藥物的穩態血漿濃度無影響，這可能是由於一種特殊酶的多晶型異構體(CPY2Cmeph)的抑制作用，因此對任何服用苯妥英並出現毒性臨床體徵或症狀的患者，均應監測其血漿苯妥英濃度。
其它抗癲癇藥物對妥泰的影響：苯妥英和卡馬西平可降低妥泰的血漿濃度。在托吡酯治療時，加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調整妥泰的劑量，這應以臨床療效為依據來進行調整。丙戌酸的加用或停用不會產生臨床上明顯的妥泰血漿濃度的改變，因此不需調整妥泰的劑量。
3、藥物過量
急性過量時，若為剛剛攝入，應立即採取洗胃或誘發嘔吐胃排空法。在體外，活性炭不吸附托吡酯，因此過量時不宜用此法，適當套用支持療法，血液透析是清除體內托吡酯的一種有效方法。然而急性過量時，即使在體內劑量超過20g時，亦不需要進行血液透析。
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FDA警告：妥泰可致出生缺陷美國食品和藥物管理局警惕育齡婦女稱，癲癇藥“妥泰”可致她們所生的孩子患口部缺陷。
從登記孕婦收集的數據顯示，在懷孕前三個月服用了該藥的孕婦，她們生出的孩子患唇裂和顎裂率高。母親服用該藥的嬰兒患口部殘疾率為1.4%，這是母親服用其他癲癇藥物所生嬰兒患病率的3倍。母親不服任何癲癇藥物的嬰兒患病率僅為0.07%。
FDA專家也建議健康護理專業人員，在給育齡婦女開藥時，要考慮該藥的風險是否大於可能帶來的益處，或是否有可替代藥物。
美國FDA將該藥的孕婦使用等級列為D，即有證據證明該藥對胎兒有害，但有些情況下藥物的好處大過風險。FDA並沒有把它放置在X類，即該藥禁止孕婦或即將懷孕的婦女使用。
妥泰由強生公司銷售，用以控制癲癇突然發作，也可防偏頭痛。約430萬病人於2007年至2010年間在他們的處方使用了該藥。
強生公司被要求在藥物標籤上加上可能有害懷孕的嚴重警告，FDA稱，並且正在使用此藥的育齡婦女或孕婦要諮詢自己的醫生。
