簡介
凡畢復【藥物名稱】凡畢復Etopophos
【藥物別名】依託泊苷Etoposide phosphate
【分子式成分】磷酸依託泊苷的化學名為4-去甲基差向鬼臼毒素 9-【4，6-0-( R) 乙叉雙香豆素-b-D-吡喃葡萄糖苷】，4-（二氫磷酸）。
【製劑規格】本品為靜脈注射用抗腫瘤藥物，其單次劑量瓶裝含有相當於依託泊苷100 mg的磷酸依託泊苷無菌凍乾製劑，和枸櫞酸鈉32.7 mg，右旋糖酐-40 300 mg。磷酸依託泊苷系鬼臼毒素的半合成衍生物依託泊苷（即 VP-16）水溶性酯。磷酸依託泊苷良好的水溶性降低了因稀釋或靜注時發生沉澱的可能性。未開瓶蓋原包裝瓶避光儲存於2-8℃（36-46°F）冰櫃內。
藥理毒理
由於磷酸依託泊苷必須在體內經去磷酸化轉化成活性形式：依託泊苷，故磷酸依託泊苷的體外細胞毒性顯著低於依託泊苷。磷酸依託泊苷的作用機制與依託泊苷相同，依託泊苷使雞纖維母細胞分裂中期停頓。但是，其主要作用於哺乳動物細胞周期的G2期，不同的濃度下，依託泊苷對細胞分裂的作用不同，高濃度（≥10 μg/mL）依託泊苷使進入有絲分裂期的細胞溶解，而低濃度（0.3～10 μg/mL）時則抑制細胞進入有絲分裂的前期。依託泊苷不影響微管裝配。依託泊苷的重要大分子作用似乎是作用於DNA-拓撲異構酶II，或形成自由基從而造成DNA鏈斷裂。 臨床研究：下面列出7項臨床研究，共365名治療病人（總入選數為368名）所提供的關於人體用藥的數據。5項I期臨床試驗評估了第1、3、5天隔天，或第1～5天連續給予磷酸依託泊苷的給藥方案。2項試驗給藥時間為5分鐘，3項試驗給藥時間為30分鐘。下表總結了劑量，療程，灌注時間以及進入I期試驗的病人數。
2項試驗評估依託泊苷和磷酸依託泊苷的藥物代謝動力學等效性。為了比較依託泊苷與磷酸依託泊苷藥代動力學的全貌，002號I期試驗在高劑量一端作了擴展。另外一個試驗（012號）是多點研究，作了交叉設計，於第1、第3、第5天給予150 mg/m2。第7個試驗（011號）是一個隨機研究，病者均系局限性或擴散性肺小細胞癌患者，既往無順鉑合併依託泊苷或順鉑合併磷酸依託泊苷治療。病人分別接受順鉑 20 mg/m2/日，連續5天並加80 mg/m2/日的依託泊苷或磷酸依託泊苷。共對121個病人進行了隨機化療，接受治療患者120人（每組60人）。無論根據病變呈局限性或擴散性分類分析或合併整體分析，兩組患者的緩解率，緩解潛伏期，緩解時間，疾病進展前時間，功能惡化前時間以及生存率均相似。下表系不區分病變範圍的結果總結。
本藥最特出的副反應是骨髓抑制以及消化道毒性。磷酸依託泊苷合用順鉑治療的病人中，有68％患者在療程某時期其中性粒細胞低於 500/ mm3，而在依託泊苷合用順鉑治療的病人中可達88％。各組噁心、嘔吐反應者達 85％以上。兩組的反應形式或反應嚴重程度無差別。
藥 動 學
靜脈注射本藥後，磷酸依託泊苷在血漿中迅速而完全地轉變成依託泊苷。曾經在一些患有各種惡性腫瘤的病人中進行了兩項隨機交叉研究：靜脈注射等分子當量的凡畢復和凡畢士（其活性成分為依託泊苷），直接比較兩種藥物的藥代動力學參數（AUC和Cmax ）。第一個試驗中41名可評價病人，在3.5 小時內靜脈滴注150 mg/m2等分子當量的凡畢復或凡畢士之後，兩藥的依託泊苷AUC分別為168±48.2 μg·hr/mL和156.7±43.4 μg·hr/mL（均值±標準差），相應地，Cmax分別為20.0±3.7 μg/mL 和19.6±4.2 μg/mL。凡畢復相對於凡畢士的依託泊苷AUC和Cmax生物利用度分別為107%（90%可信限：105％，110％）和103％（90%可信限為99％，106％）。第二個研究有29個可評價病人，60分鐘內靜脈分別滴注90，100和110 mg/m2 等分子當量的凡畢復或凡畢士。測得兩藥（校正至100 mg/m2的劑量）的相應依託泊苷AUC分別為96.1±22.6 μg·hr/mL和86.5±25.8 μg·hr/mL，相應的依託泊苷Cmax分別為20.1±4.1 μg/mL和19.0±5.1 μg/mL。按AUC或Cmax計算，凡畢復相對於凡畢士的生物利用度分別為113％（90%可信限為107％～119％）和107％（101%～113%），表明兩藥具生物等效性。這兩項研究結果還表明，無論是用凡畢復或凡畢士，兩者相應的依託泊苷參數AUC或Cmax無顯著性差異。此外，在第二次試驗中亦無統計學顯著性差異。
凡畢復或凡畢士的藥效學參數（對造血系統的毒性）：凡畢士引起白細胞、粒細胞、血紅蛋白和血小板由基線水平下降的最低值分別為67.2±17.0%，84.1±14.6%，22.6±9.8%，46.4±21.9%。凡畢復對血細胞影響的相應參數為67.3±14.2%，81.0±16.5 ％，21.4±9.9%，44.1±20.7%。由於凡畢士和凡畢復兩藥具相似的藥代動力學和藥效學 ，故應重視下面有關凡畢士的資料。
凡畢士的藥物代謝動力學：靜脈注射凡畢士後，其依託泊苷的體內過程呈一雙相形式，其分布半衰期約為1.5小時，終末消除半衰期為4～11小時，機體總清除率為33～48 mL/分/m2 或16～36 mL/分/m2 之間，與劑量無關。在同樣的劑量範圍內，AUC和Cmax 隨劑量呈線性增加，每日給予100 mg/m2 ，連續4～5天，未見依託泊苷在血漿中蓄積。靜脈給予依託泊苷的 Cmax和AUC具有顯著的個體內以及個體間的差異。
依託泊苷的穩態平均分布容積為18～29 L或者7～17 L/m2。依託泊苷難以進入腦脊液。儘管在腦脊液及腦腫瘤中可測到依託泊苷的濃度，但低於腦外腫瘤和血漿中濃度。依託泊苷在正常肺組織的濃度要高於肺部腫瘤轉移灶中的濃度，但子宮肌正常組織和原發腫瘤中的濃度卻十分相似。
在體外，依託泊苷與人血漿蛋白具有高度的結合力(97%)。在小兒發現依託泊苷的腎清除率和血漿白蛋白水平之間有倒數關係。關於其他治療藥物對碳-14標記的依託泊苷與人體血清蛋白結合的影響的體外試驗發現，只有保泰松，水楊酸鈉，以及阿司匹林等能在體內達到的血藥濃度下，置換依託泊苷的蛋白結合。在癌症患者以及正常志願受試者，依託泊苷的蛋白結合率直接和血清白蛋白濃度相關。在一群癌症患者中觀察到，未結合的依託泊苷比例顯著與膽紅素有關。現有數據表明，在血清白蛋白水平和游離型依託泊苷間具顯著負相關。
靜脈給予3H-依託泊苷（72-290 mg/m2 ），尿液中平均放射回收率為給予量的42～67%，而糞便中回收率則為0～16%。在尿液中，依託泊苷原形藥約低於靜脈注入量的50％，24小時內的平均回收率為8～35%。在兒童患者，24小時約有55％的凡畢士給藥量隨尿液排出。在 80-160 mg/m2劑量範圍內，平均依託泊苷腎清除率為7-10 mL/分/m2，或為機體總清除率的35%。可見，依託泊苷經兩條途徑消除：一是腎臟途徑，另一是腎外途徑－代謝和膽汁排泄。在兒童，腎病對血漿依託泊苷清除率的影響尚不清楚。膽汁排泄可能是依託泊苷消除的次要途徑。在膽汁中，依託泊苷僅為其靜脈注入量的6％。代謝是依託泊苷非腎清除的主要途徑。在成人及兒童尿中，依託泊苷的主要代謝產物是內酯環打開所形成的羥酸（4-去甲基差向鬼臼毒素-9-(4，6-0-(R)-乙叉雙香豆素-b-D-吡喃葡萄糖苷)），並存在於人血漿中，可能是反式異構體。人尿中還可見依託泊苷的葡萄糖酸及硫酸結合物，約為給藥量的5～22%。另外，通過細胞色素P450 3A4同功酶途徑，發生二甲氧酚環的氧位去甲基化，形成相應的兒茶酚。成人的依託泊苷總清除率與肌酐清除率，血清白蛋白濃度，以及非腎清除相關。腎功能損害的病人使用依託泊苷，總清除率下降，AUC上升，穩態分布容積減少。採用順鉑療法往往伴有總清除率下降。在兒童患者，血清SGPT水平升高表示藥物總清除率減少。早先用過順鉑治療的兒童，可有依託泊苷的總清除率下降。
儘管不同的年齡和性別有某些藥物代謝動力學參數微小的差別，但這些差別並無臨床意義。
功效
適 應 證
難治性睪丸腫瘤、小細胞肺癌
不良反應
給予206各各種癌症病人本藥單藥治療，和60名小細胞肺癌患者本藥與順鉑聯合治療的臨床試驗表明，本品具有較好的耐受性。最常見的臨床不良反應是白細胞和中性粒細胞減少。下表列出的不良反應發生率系本藥單藥臨床研究，共98名病者，第一療程總劑量>450 mg/m2，連續給藥5天，或在第1，3，5天用藥。
由於磷酸依託泊苷在體內轉化成依託泊苷，因此凡是依託泊苷所造成的不良反應，磷酸依託泊苷均有可能發生。
造血系統的毒性：套用本藥後所發生的骨髓抑制呈劑量相關和劑量限制，白細胞計數低谷發生在治療開始後第15-22天 ；粒細胞計數低谷發生於治療開始後第12-19天 ；而血小板數低谷則於第10-15天。骨髓通常於第21天恢復，但也可能延遲，未見蓄積毒性的報導。中性粒細胞減少的病者有時會發生感染和發燒。
胃腸道毒性：胃腸毒性主要表現為噁心與嘔吐，一般為輕至中度。大約有1％病人需要停藥。用標準的止吐療法可以控制此種噁心和嘔吐。
血壓變化：在臨床研究中，151名患者用本藥輸注治療，輸注時間自30分鐘到3.5小時。63名患者接受5分鐘推注，4名患者發生了一次或數次血壓升高，而8位病者發生數次血壓下降。這些低血壓發作有可能和藥物有關，也可能無關。發生血壓降低的患者中，一例為接受5分鐘推注治療者。用本藥治療期間如果發生具臨床意義的血壓降低或升高，可採用適當的支持療法。
過敏反應：本藥治療的病人中約有3％（7/245）發生過敏反應，表現為發冷，寒戰，心動過速，支氣管痙攣，呼吸困難，大汗，發燒，瘙癢，血壓升高或血壓下降，意識喪失，噁心和嘔吐。2％患者面部潮紅，3％發生皮疹。停止輸注或視病情套用升壓藥，皮質激素，抗組胺藥或血容量擴張劑等治療常可迅速緩解。但是這些反應也可能是致死性的。亦有血壓升高和/或臉部潮紅的報導。終止輸注後數小時血壓通常可恢復正常。初次輸注本藥即可發生類過敏反應，可出現面部/舌頭腫脹，咳嗽，大汗，紫紺，喉頭緊迫感，喉頭痙攣，背部疼痛和/或意識喪失。另外與過敏相關的呼吸停頓報導罕見。在推薦劑量下，皮疹，蕁麻疹和/或瘙癢偶有報導。在劑量探討研究中，曾報導全身性，瘙癢性，紅斑性，大泡丘疹型皮疹，該皮疹與血管周圍炎相關。
脫髮：可逆性脫髮見於44％患者，有時發展到全禿
其他毒性反應：後遺異味、發熱、色素沉著、腹痛、便秘、吞咽困難、一過性皮質盲和視神經炎等不良反應的報導少見。曾見一例放射觸發性皮炎報導。肝中毒罕見。
下表為取自多個不同資料庫的2081名病人口服或單次注射本藥治療的不良反應發生率。
相互作用
慎與磷酸化酶抑制藥物（例如鹽酸左旋咪唑）合用。與大劑量環孢菌素（血中藥物濃度超過2000 ng/mL）同時口服，依託泊苷總清除率可下降38%，故本藥的作用增加80%。
用法用量
睪丸癌：合併其他認可的化療藥治療睪丸癌患者的常用劑量為50-100 mg/m2/日，連續5天，或50-100 mg/m2/日，第1，3，5天給藥。小細胞肺癌：與其他認可的化療藥合併用於小細胞肺癌的常用劑量是從35 mg/m207>2/日，連續4天，或50 mg/m207>2/日，連續5天。本藥輸注速率從5-210分鐘。化療療程之間應相隔3-4周，需等病者從毒性反應中恢復過來。必須考慮到其他合用藥物對骨髓的抑制，或者以前可能損及骨髓造血功能儲備的放療或其他化療藥物的影響
腎臟損害者：可按測得的肌酐清除水平調正依託泊苷的初始劑量：肌酐清除率> 50 mL/分者，給予依託泊苷100％的劑量 ；肌酐清除率為15-50/分鐘者，給予75％的劑量。以後的劑量應按病者的耐受程度，以及臨床效果適當調整。按與依託泊苷的等效劑量對本藥作相應的調整。目前尚無當肌酐清除率低於15 mL/分時的資料，但這些病人需進一步降低劑量。現今尚無用於人體依託泊苷過量的抗毒劑，小鼠單次快速靜脈注射依託泊苷120 mg/kg（以mg/m2 計，約為人體劑量的7倍）或更高劑量具致死性，小鼠死亡伴隨神經毒性症狀。 像對待其他有潛在毒性化合物一樣，在拿取以及製備本藥溶液過程中，必須十分小心。意外接觸本藥可能引發皮膚反應。操作時要戴手套。如果本藥溶液接觸皮膚或黏膜，應立即用肥皂和水徹底刷洗皮膚，黏膜面則用水充分沖洗。
靜脈注射用溶液的製備：使用本品前，小瓶內容套用5 mL或10 mL無菌注射用液、5％葡萄糖液、0.9%氯化鈉注射液、苯甲醇抑菌注射液或苯甲醇抑菌注射用氯化鈉液重組成相當於依託泊苷20 mg/L或10 mg/L的等效濃度（即磷酸依託泊苷22.7 mg/L或11.4 mg/L）溶液。重組後溶液可不經再稀釋直接使用或用5％葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋後使用，最低濃度可達0.1 mg/mL依託泊苷。
應按無菌操作標準製備本藥溶液。只要容器及溶液允許，在注射前，應該以肉眼檢查注射用藥物溶液是否有顆粒存在或變色。
穩定性：未打開的原封瓶保存在2-8℃（36－46°F）冷藏條件下，在註明有效期內穩定。按上述方法重組或稀釋本藥溶液後，在玻璃或塑膠容器內，20- 25℃（68-77°F）的室溫下或冷藏2-8℃（即36-46°F）條件下可保存24小時。冷藏的本藥溶液取至室溫下應立即使用。
注意事項
即往對依託泊苷，磷酸依託泊苷，或本劑中所含其他成分過敏者禁用。 本藥用於化療藥物時，醫生必須權衡使用本藥的必要性和有效性與發生不良反應的危險性之間的利弊。多數不良反應如能早期發現，都是可逆的。嚴重副反應一旦發生，應減少劑量或停藥，並根據醫生的臨床判斷，採取相應的糾正措施。重新採用本藥治療時，必須十分小心，慎密考慮需要的程度，對可能發生的毒性必須高度警惕。血清蛋白低下的病人更易發生依託泊苷有關的毒性。
實驗室檢驗：在本藥治療期間，應該定期進行全套血細胞計數檢查。每個治療周期前，以及治療中和治療後重複血液學檢查。
致癌性、致突變性、對生育力的損害 在本藥的體外試驗（Ames微生物突變試驗和E.coli WP2 uvrA回復突變試驗）中，沒有顯示致突變性。但由於本藥在體內迅速而完全地轉變成依託泊苷，而Ames試驗示依託泊苷具致突變性，因而本藥在體內具潛在的致突變性。大鼠口服本藥86.0 mg/kg/日（以mg/m2 計，約為人體劑量的10倍）或更高劑量，連續5天，引起睪丸不可逆萎縮。靜脈給予大鼠本藥5.11 mg/kg/日（以mg/m2 計，約為人體劑量的½），連續30天也可發生睪丸不可逆的萎縮。本藥對人體具有潛在的致癌作用，但單用依託泊苷或合併套用其他抗癌藥物的病人中，伴或不伴前期症狀的急性白血病的報導罕見。發生白血病或白血病前期症候群的危險程度並不清楚。本藥沒有在實驗室動物身上做過致癌試驗。
對妊娠和哺乳的影響：本藥屬妊娠D類，孕婦使用本藥可能造成胚胎毒性，依託泊苷對小鼠及大鼠具有致畸胎性，因此很可能對人也有致畸性。在大鼠胚胎器官成形期，靜脈給予依託泊苷0.4 mg/kg/日（以mg/m2計，相當於人體劑量的½0），能造成母體毒性、胚胎毒性以及致畸毒性（骨骼異常、露腦畸形和無眼畸形） ；更高的劑量1.2-3.6 mg/kg/日（以mg/m2 計，相當於人體劑量的1/7與½），造成90％～100%的胚胎吸收。在小鼠受孕後第6、第7、第8天，腹腔內單次給予1.0 mg/kg（以mg/m2計，相當於人體劑量的1/16）的依託泊苷引起胚胎毒性，頭顱畸形以及大部分骨骼畸形。受孕後第7日，腹腔給予1.5 mg/kg（以mg/m2 計，相當於人體劑量的1/10），使宮內死胎率以及胚胎畸形上升，胚胎平均體重顯著下降。應將本藥對胚胎的潛在危險告之使用本品的孕婦，或用藥期受孕婦女。育齡婦女應被告之避免懷孕。
哺乳期婦女：現尚不明了本品是否由人乳汁排出。但是許多藥物經乳汁排泄，且本藥可使對哺乳嬰兒發生嚴重副反應，因此，應權衡藥物對母親的重要性，慎重決定應停止哺乳或者停藥。
對兒童的影響：尚未明確兒童使用本品的安全性和有效性。但已有兒童對依託泊苷過敏的報導。
生產單位
百時美施貴寶公司
