藥品名稱
通用名：西羅莫司口服溶液
商品名：雷帕鳴?（Rapamune?）
英文名：Sirolimus Oral Solution
漢語拼音：Xiluomosi Koufu Rongye
本品主要成份為西羅莫司
其化學名稱為：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9, 27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧環己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環氧-3H-吡啶並[2, 1-c][1, 4]氧雜氮雜三十一環烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮
分子式:C51H79NO13
分子量:914.2
性狀
本品為淡黃色或黃色的澄明油狀粘稠液體。簡介
雷帕鳴（西羅莫司片）說明書簡要信息：【雷帕鳴用法用量】建議與環孢素和皮質類固醇類合併使用。口服，每日一次。在移植後，應儘可能早地開始服用。對新的移植受者，首次應服用的負荷量，即其維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗中，所用的15mg的負荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對於腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用雷帕鳴(Rapamune)2mg的患者，其總體的安全性優於每日服用雷帕鳴(Rapamune)5mg的患者
【批准文號】進口藥品註冊證號H20070349
【生產企業】美國惠氏製藥有限公司
藥理毒理
作用機制
西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的機制，抑制抗原和細胞因子(白介素[IL]-2, IL-4?和IL-15)激發的T淋巴細胞的
活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中， 西羅莫司與親免蛋白, 即FK結合蛋白-12 (FKBP-12)?結合，生成一個免疫抑制複合物。此西 羅莫司FKBP-12?複合物對鈣神經素的活性無影響。此複合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關鍵的調節激酶)結合，並抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1?期向S?期的發展。實驗模型研究表明西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植體(腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓)?的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應，並延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療後6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。
在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：全身性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性Ⅰ型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植體排斥宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。
致癌、致突變和對生育能力的損傷
在體外微生物回復突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗，小鼠淋巴組織瘤細胞正向突變試驗或體內小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。
在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進行了致癌試驗，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗。在為期86周的雌性小鼠試驗中，劑量設定為0，12.5，25和50/6mg/kg/d (在第31周，因出現繼發 於免疫抑制的感染，而將劑量由50 mg/kg/d 降至6mg/kg/d)。與對照組相比，所有劑量組(按 體表面積校正約為臨床劑量的6至135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統計學意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗中，劑量設定分別為0, 0.05, 0.1和0.2mg/kg/d，在0.2mg/kg/d組(按體表 面積校正約為臨床劑量的0.4至1倍)中睪丸腺瘤的發生率有統計學意義的顯著增加。
雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達0.5 mg/kg (按體表面積校正約為臨床劑量的1 至3倍)，對其生育能力無影響。雄性大鼠，2mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4至11倍)的生育率與對照組無差別。大鼠0.65mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1至3倍)及以上各劑量組，猴的0.1mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4至1倍)及以上各劑量組，出現睪丸重量下降和/或組織學損傷(如：小管萎縮和小管巨大細胞)。雄性大鼠，服用西羅莫司6mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12至32倍)，連續13周后，其精子數量減少，但在停藥後3個月恢復。
胚胎毒性
在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2至0.5倍)，西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性。胚胎/胎兒毒性表現為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現。合併使用環孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高於單用雷帕鳴?(Rapamune?)。雌性毒性劑量0.05mg/kg的雷帕鳴?(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3至0.8倍)對兔的發育無影響。藥代動力學
在健康志願者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服後的西羅莫司藥代動力學。吸收
服用西羅莫司口服溶液後，迅速吸收；在健康志願者中，單劑量口服後的平均達峰時間約為1?小時。在腎移植受者中，多劑量口服後的平均達峰時間約為2?小時。西羅莫司的系統利用度（F）估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，服用西羅莫司口服溶液後，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3?12 mg/m2。
食物的影響：?在22?例健康志願者中，高脂早餐(1.88?千卡，54.7%?脂肪)?改變了西羅莫司口服溶液的生物利用度特性:與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)?下降了34%，達峰時間(tmax)?增加了 3.5?倍，總的攝入量(AUC)?增加35%。為儘可能地減少差異，雷帕鳴?(Rapamune?)應恆定地與或不與食物同服(見用法與用量?)。
分布
在穩定的腎移植受者中，服用西羅莫司口服溶液後，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(?SD)?為36 ?(?17.9)，表明 西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司口服溶液的分布容積(Vss/F)的平均值為127.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。
代謝
西羅莫司為細胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基 化和/或水解被廣泛代謝。在全血中可檢測到7?個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。
排泄
健康志願者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司口服溶液後，放射活性的大部分(91%)?在糞便中發現，僅少量(2.2%)?經尿排泄。
腎移植患者中的藥代動力學
腎移植患者，每日與環孢素和皮質類固醇類同時服用西羅莫司口服溶液，其藥動學參數見下表(根據移植後1、3、6?月收集的數據匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數無統計學意義的差異。
腎移植患者多劑量給藥的西羅莫司藥動學參數(均值?SD)a
| Cmax,ssb | Tmax,ss | AUC,ssb | CL/F/WTc | ||
| N | 劑量 | (ng/mL) | (h) | (ng.h/mL) | (mg/h/kg) |
| 19 | 2 mg | 12.2 6.2 | 3.01 2.40 | 158 70 | 182 72 |
| 23 | 5 mg | 37.4 21 | 1.84 1.30 | 396 193 | 221 143 |
a.在服用環孢素口服溶液(改進型)(如Neoral?口服溶液)?和/或環孢素膠囊(改進型)(如 Neoral?軟明膠膠囊)後4小時，服用西羅莫司。
b.這些參數均為標準化的劑量，以作統計比較。
c.CL/F/WT = 口服劑量清除率
西羅莫司的全血谷(最低)?濃度(均值SD)：2mg/d?劑量組為8.59?4.01(n=226)，5mg/d劑量組為17.3?7.4(n=219)；與AUC,ss顯著相關(r2=0.96)。在多劑量試驗中，無首劑負荷量，每日給予西羅莫司口服溶液兩次，在連續6日達到穩態之後西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍 於維持量的負荷量，患者的西羅莫司平均全血谷濃度可在24小時內達到穩態。在穩定的腎移植患者中，多劑量西羅莫司口服溶液給藥後，終末清除半衰期(t1/2)?的均值?SD估計約為62 16?小時。
特殊人群的藥代動力學：肝功能損傷：西羅莫司口服溶液15mg?單劑量給予18例肝功能正常的志願者，和18例按Child-Pugh?分 類為A型或B型肝功能損傷、但無其它與之有關的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液後，其藥動學參數的均值?SD見下表。
與肝功能正常組的數據相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和t1/2的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的t1/2均值為7912小時，而肝功能損傷組則增至113?41小時。由Cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴重肝功能障礙的患者上的藥動學尚不清楚。對於輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調整劑量(見用法與用量)。
腎功能損傷：尚不清楚腎功能損傷對於西羅莫司的藥動學的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。
兒童：兒科患者的藥代動力學數據有限。慢性腎功能損傷的兒科透析患者服用西羅莫司口服溶液後所得的藥動學數據見下表。
老年人：在雷帕鳴?(Rapamune?)?的臨床試驗中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者服用西羅莫司口服溶液後的西羅莫司谷濃度數值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數值相近。
性別：服用西羅莫司口服溶液後的口服劑量清除率，男性低於女性12%；男性的t1/2?明顯長於女性，分別為 72.3?小時和61.3小時，藥代動力學的這些差異不需按性別調整劑量。
種族：在同時服用雷帕鳴?(Rapamune?)、環孢素口服溶液(改進型)（如Neoral?口服溶液）和/或環孢素膠囊(改進型)（如Neoral?軟明膠膠囊）的大規模的III?期臨床試驗中，於移植後服用西羅莫司口服溶液2mg/d和5mg/d的前6個月，黑人患者(n=139)?和非黑人患者(n=724)?的平均谷濃度無統計學意義的差異。
臨床試驗
為評估雷帕鳴(Rapamune)對於預防腎移植後的器官排斥的安全性和療效，進行了兩項隨機、雙盲、多中心對照試驗。這兩項試驗，在服用環孢素和皮質類固醇類的同時，比較給予兩檔劑量的雷帕鳴?(Rapamune)口服溶液（2mg和5mg，一日一次），和給予硫唑嘌呤(試驗1)或安慰劑(試驗2)。試驗1在美國38個研究單位進行，719例患者參加。於移植後隨機分配：284例接受雷帕鳴(Rapamune?)2mg/d，?274例接受雷帕鳴(Rapamune?)5mg/d， 161例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/d。試驗2在澳大利亞、加拿大、歐洲和美國共34個研究單位 進行，576例患者參加。於移植前隨機分配：227例接受雷帕鳴?(Rapamune)2mg/d，219例接受雷帕鳴(Rapamune)5mg/d，30例接受安慰劑。在這兩項試驗中，禁用抗淋巴細胞抗體誘導治療。在這兩項試驗中，主要療效的終點是在移植後最初6個月內治療失敗的比率。治療失敗定義為急性排斥反應首次發作(經活組織檢查證實)，移植物丟失或死亡。
下表匯總了這些試驗的主要療效分析的結果。與硫唑嘌呤和安慰劑比較，移植後6個月中，雷帕鳴?(Rapamune)2mg/d和5mg/d劑量水平，顯著降低了治療失敗的發生率(統計顯著性水平為240mg/dL)?的發病率上升。在Ⅲ期臨床試驗中，所有新的腎移植受者，在開始試驗時，其禁食的總血清甘油三酯值( 500 mg/dL)的發病率上升。
需接受降血脂藥物治療的新發現的高膽固醇血症的患者在雷帕鳴?(Rapamune?)組中約為42-52%，而在安慰劑組和硫唑嘌呤組則分別為16%和22%。
腎移植患者中有臨床意義的高血脂症具有較高發病率。因而在開始進行包括雷帕鳴 (Rapamune?)在內的免疫抑制治療前，對已患有高血脂症的患者應仔細地權衡利弊。所有服用雷帕鳴(Rapamune?)的患者套用實驗室檢查監測高血脂的發生，一旦發生高血脂,應採取相應的干預治療，如節食、鍛鍊和降脂藥物。
橫紋肌溶解
在參加試驗的患者中，雷帕鳴?(Rapamune)與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類 同時服用，耐受良好。對於同時服用雷帕鳴(Rapamune)和環孢素的患者，合併服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時，應監測橫紋肌溶解的發生情況以及是否發生了這 些藥品說明書中所描述的其他不良反應。
腎功能
與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和雷帕鳴(Rapamune)組患者的血清肌酸酐值較高，而腎小球濾過率較低。在進行包括合併使用環孢素和雷帕鳴(Rapamune)的免疫抑制維持治療期間，應監測腎功能。對血清肌酸酐水平升高的患者應考慮適當調整治療方案。在使用已知對腎功能有破壞作用的藥物(如：氨基糖苷類和兩性黴素B)時，應格外小心。
預防性抗微生物治療
在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報導，因而應在移植後進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植後進行3個月的巨細胞病毒(CMV)預防治療，特別是對CMV疾病的易感患者。
患者須知
患者應給予完全的劑量指導(見患者指導)，有懷孕可能的婦女應被告知孕期內可能的風險，並且在雷帕鳴(Rapamune)治療開始前、治療期間和治療停止後12周內，應採取有效的避孕措施(見孕婦及哺乳期婦女用藥)
警告:
免疫抑制可能增加對感染的易感性，並有可能發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌（見不良反應）。免疫系統過度抑制也會增加機會性感染，敗血症及致命性感染的易感性。使用西羅莫司的患者可能會發生超敏反應，包括過敏反應/過敏性樣反應。
西羅莫司作為免疫抑制劑用於肝移植或肺移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
雷帕鳴(Rapamune?)僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。
接受雷帕鳴(Rapamune)治療的患者發生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機會，多於接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者(見注意事項)。
在Ⅲ期試驗中，與接受環孢素加安慰劑或環孢素加硫唑嘌呤治療的對照組患者比較，接受雷帕鳴(Rapamune)加環孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球濾過率下降（見臨床試驗）。在包括合併使用環孢素和雷帕鳴?(Rapamune?)的免疫抑制的維持治療方案實施期間，應監測腎功能；當患者血清肌酸酐值升高時，應考慮適當調整免疫抑制治療方案。在使用已知對腎功能有損傷的藥物時應小心(見注意事項)。
在臨床試驗中，雷帕鳴(Rapamune?)與下列藥物同時給藥：
環孢素(Sandimmune注射液，Sandimmune口服溶液，Sandimmune軟明膠膠囊， Neoral軟明膠膠囊，Neoral口服溶液)和皮質類固醇類。
雷帕鳴(Rapamune)與其它免疫抑制劑合併使用的療效和安全性未經確定。
關於肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動脈血栓(HAT)增加：在一項對新接受肝移植的患者進行的試驗中，發現西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加，移植物丟失相關。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。
在該試驗及另一項對新接受肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關，大部份HAT發生於移植後30天內，並且大多數導致了移植物丟失或死亡。
關於肺移植—支氣管吻合口破裂：在初次接受肺移植的患者中，當西羅莫司作為免疫抑制方案的一部分使用時，已有病例報導出現支氣管吻合口破裂，大多數是致命的。
在服用西羅莫司的同時，不推薦服用強效的CYP3A4抑制劑（如酮康唑，伏立康唑，伊曲康唑，泰利黴素或克拉黴素）或強效的CYP3A4誘導劑（如利福平或利福布丁）。西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液濃度上升。而CYP3A4的誘導劑則使西羅莫司的代謝加快，血液濃度下降。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床試驗。在雷帕鳴?(Rapamune)的治療開始前，治療期間和停止後12周內，應採取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用雷帕鳴(Rapamune)的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可使用雷帕鳴? (Rapamune)。哺乳期用藥
西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對於哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。
兒童用藥
雷帕鳴?(Rapamune)用於13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用雷帕鳴? (Rapamune) 時，應進行血藥谷濃度監測。老年患者用藥
在雷帕鳴?(Rapamune)的臨床試驗中，未有充足病例數的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數據表明此藥對於老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。藥物相互作用
已知西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其藥代動力學相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進行研究。環孢素是細胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物和抑制劑。
改進型環孢素膠囊（如Neoral軟明膠膠囊）：?在單劑量藥物-藥物相互作用試驗中， 24例健康志願者同時或在服用環孢素(Neoral?)300mg4小時後，服用西羅莫司口服溶液10mg。在同時服用時，西羅莫司的平均Cmax和AUC，分別比單獨服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環孢素4小時後服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨服用西羅莫司分別上升了37%和 80%。
當同時或服用環孢素4小時後服用西羅莫司口服溶液，環孢素的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植後6個月內，多劑量服用西羅莫司口服溶液(服用環孢素後4小時)，環孢素的口服藥物清除率下降，需較小環孢素(Neoral)的劑量便足以維持環孢素的目標濃度。
基於環孢素膠囊（改進型）（如：Neoral?軟明膠膠囊）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液(改進型)（如：Neoral口服溶液，SangCya口服溶液）和/或環孢素膠囊（改進型）（如： Neoral 軟明膠膠囊）後4小時，服用西羅莫司(見用量與用法)。
雷帕鳴口服溶液：在一個單劑量的藥物相互作用試驗中，24名健康志願者在服用300mg的改進型環孢素膠囊同時，服用前或服用後2小時服用雷帕鳴口服溶液。與單獨服用雷帕鳴口服溶液組比較，同時服用改進型環孢素膠囊和雷帕鳴口服溶液組，西羅莫司的Cmax和AUC平均值分別增加117%和183%；服用改進型環孢素膠囊2小時後服用雷帕鳴口服溶液組，西羅莫司的Cmax和AUC平均值分別增加126%和141%；服用改進型環孢素膠囊2小時前服用雷帕鳴口服溶液組，西羅莫司的Cmax和AUC沒有受影響。
環孢素口服溶液，USP（如Sandimmune?口服溶液）：在一項多劑量試驗(150例牛皮癬患者)?中，西羅莫司口服溶液按0.5，1.5和3.0mg/m2/d服用，同時服用Sandimmune?口服溶液(環孢素口服溶液，USP)1.25mg/kg/d，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67%?86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異(變異係數CV%)為39.7%?68.7%，多劑量西羅莫司對Sandimmune（環孢素口服溶液，USP)的谷濃度無明顯影響，但CV% (85.9%?165%)高於以前試驗的值。
Sandimmune(環孢素口服溶液，USP)與Neoral膠囊(環孢素膠囊)改進型為非生物等效，因而不能交換使用。
以下討論其他藥物與西羅莫司同時服用後的藥代動力學相互作用。以下的藥物已經進行了藥物相互作用的研究。
地爾硫卓：是CYP3A4和p糖蛋白的抑制劑和作用底物。18例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度：西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙醯地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的藥代動力學。如服用地爾硫卓，則應監測西羅莫司，必要時應調整劑量。
維拉帕米：是CYP3A4抑制劑，與西羅莫司同時服用時，應監測西羅莫司的血藥濃度，並考慮適當減少兩種藥物的劑量。多劑量的維拉帕米與西羅莫司口服溶液合用能明顯地影響兩種藥物的吸收，全血西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加2.3，1.1和2.2倍，血漿維拉帕米的Cmax 和AUC均增加1.5倍，而tmax則減少24%。
紅黴素：是CYP3A4抑制劑，與西羅莫司同時服用時，應監測西羅莫司的血藥濃度，並考慮適當減少兩種藥物的劑量。多劑量的紅黴素與西羅莫司口服溶液合用能明顯地影響兩種藥物的吸收，全血西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加4.4，1.4和4.2倍，血漿紅黴素的Cmax，tmax和AUC分別增加1.6，1.3和1.7倍。
酮康唑：是CYP3A4和p糖蛋白的強效抑制劑，故建議西羅莫司不應與酮康唑同時服用。多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司口服溶液的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末t1/2無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩態12小時的血漿濃度。
利福平：是CYP3A4和p糖蛋白的強效誘導劑，故建議西羅莫司不應與利福平同時服用。14例健康志願者，多劑量服用利福平600mg/d，連續14日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(範圍在2.8?10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。
不需調整劑量即可同時服用的藥物
下列藥物（阿昔洛韋，地高辛，格列本脲，硝苯啶，炔諾孕酮/炔雌醇，潑尼松龍，磺胺甲基異惡唑/甲氧苄氨嘧啶和他克莫司），在試驗中未見有臨床意義的藥代動力學的藥物-藥物相互作用。西羅莫司 可與這些藥物同時使用，且無需調整劑量。
阿昔洛韋：20例健康志願者，服用阿昔洛韋200mg，一日一次，連續3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。
地高辛：24例健康志願者，服用地高辛0.25mg，一日一次，連續8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。
格列本脲：?24例健康志願者，單劑量服用格列本脲5mg和西羅莫司口服溶液10mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。
硝苯啶：24例健康志願者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液 10 mg。
炔諾孕酮/炔雌醇?(Lo/Ovral?)：21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志願者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續7日。
潑尼松龍：?42例穩定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5?20mg，且同時服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5?5 mg/m2，每12小時一次。
磺胺甲基異惡唑/甲氧苄氨嘧啶?(Bactrim)：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異惡唑（400mg）/甲氧苄氨嘧啶 (80mg)，同時每日口服西羅莫司8?25 mg/m2。
其它藥物相互作用
在服用西羅莫司的同時，不推薦服用強效的CYP3A4抑制劑（如酮康唑，伏立康唑，伊曲康唑，泰利黴素或克拉黴素）或強效的CYP3A4誘導劑（如利福平或利福布丁）。西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，並受小腸的腸細胞P糖蛋白藥物排出泵的反轉運作用影響，因而西羅莫司的吸收和全身吸收後的消除，可受到作用於這些酶的藥物的影響。CYP3A4和p糖蛋白的抑制劑可使西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4和p糖蛋白的誘導劑則使西羅莫司血液水平下降。。使用強效的CYP3A4和p糖蛋白抑制劑或誘導劑的患者，應考慮改用作用較弱的CYP3A4和p糖蛋白抑制劑或誘導劑。
抑制CYP3A4酶的藥物包括但不限於：
鈣通道阻滯劑：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫卓
抗真菌藥：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑
抗生素：克拉黴素，紅黴素，泰利黴素，三乙醯桃黴素
胃腸道動力調節藥：西沙必利，甲氧氯復胺
其它藥物：溴隱亭，西咪替丁，環孢素，達那唑（炔睪醇），HIV?蛋白酶抑制劑(如：利托那韋，茚地那韋)
西柚汁
誘導CYP3A4酶的藥物包括但不限於：
抗驚厥藥：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英
抗生素：利福布汀，利福噴丁，利福平
草藥製劑：St. John’s Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素)
此表並不包括全部。
通過CYP3A4代謝的藥物與雷帕鳴?(Rapamune)同時服用時應格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調節的雷帕鳴(Rapamune)的代謝，故不可用以稀釋（參見用量與用法）
疫苗
免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在雷帕鳴?(Rapamune)治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限於)麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。
實驗室檢查
在下列患者中，應密切監測血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過 40kg而年齡不小於13歲者和肝功能損傷者，以及同時服用有效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑者(見注意事項：藥物相互作用)。
藥物-實驗室檢查相互作用
未進行西羅莫司與常用的臨床實驗室檢查的相互作用的試驗。
藥物過量
關於藥物過量的經驗有限。在臨床試驗中，有兩次意外事故：服用雷帕鳴 (Rapamune)120mg和150mg。一例服用150mg的患者出現了一過性的心房纖顫。另一例未發生不良反應。一般來說， 藥物過量所產生的不良反應與不良反應部分中所列舉的一致。對所有過量服用病例，均應採取一般支持治療措施。根據雷帕鳴?(Rapamune)水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出雷帕鳴?(Rapamune)。小鼠和大鼠的急性口服LD50超過800 mg/kg。
規格
每 ml 雷帕鳴(Rapamune?)口服溶液含有西羅莫司1mg。貯藏
瓶裝口服溶液應避光保存於2C-8?C(36?F-46F)的冰櫃內。藥瓶一旦開啟，藥物應在 1月內用完。如必要，患者可將藥瓶置於室溫下（最高為25?C(77F)）短期貯存(如：數日，但最長不超過30日)。提供琥珀色給藥器和蓋帽用於服藥。本品貯存於給藥器內，置於室溫中（最高為 25C(77?F)），或2C-8?C(36F-46F)的冰櫃內，不得超過24小時。給藥器為一次性使用，用 畢即行棄去。藥物稀釋後應立即服用。
瓶裝雷帕鳴(Rapamune?)口服溶液在冷藏時可能會產生輕度渾濁。如有渾濁出現，可將本品置於室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現渾濁並不影響本品的質量。
包裝
60ml/瓶，1瓶/盒，琥珀色玻瓶包裝。內附接合裝置，數隻一次性口服給藥器及蓋帽。有效期
18?個月《進口藥品註冊證》證號
H20050066生產企業
美國惠氏製藥公司生產Manufactured by Wyeth Pharmaceuticals Inc.,
Rouses Point, NY 12979, USA
電話號碼:001-518-2971210
傳真號碼:001-518-2971122
英國約翰惠氏兄弟公司包裝
Packed by John Wyeth & Brother Ltd.
New Lane, Havant, Hampshire, UK
