概念
褐黃病(ochronosis)是由於機體缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisateoxidase)使苯丙氨酸、酪氨酸中間代謝產物(尿黑酸)不能進一步氧化分解，聚積於體內使皮膚、鞏膜、軟骨顏色變暗，同時尿黑酸引起軟骨和其他結締組織色素沉著，出現脊柱和外周大關節的退行性關節炎。故又稱褐黃病。另一方面尿黑酸隨尿液排出，在尿液中經鹼化、氧化，使尿色變黑，所以又稱黑酸尿(Alkaptonuria)症。該病為一種罕見的遺傳性疾病少見。國外報導其患病率為每百萬人口中有3～5例。由於尿黑酸容易沉積於軟骨使關節變性。而在臨床上常出現關節病故稱為褐黃病性關節病。
流行病學
國外報導其患病率為每百萬人口中有3～5例。男女發病比例約2∶1。通常於20～40歲發病至今已有600例以上的報導。目前沒有其他相關內容描述。
病因
本病為一種罕見的常染色體遺傳疾病。其確切的常染色體變異還不清楚。
發病機制
褐黃病苯丙氨酸和酪氨酸轉化為乙醯乙酸的代謝途徑(圖1)，尿黑酸(HGA或2，5-二羥基苯乙酸)是該代謝途徑中含有完整芳香環的最後一種化合物。催化芳香環裂解的酶即尿黑酸氧化酶，正常時存在於肝腎組織的可溶部分。這種酶對尿黑酸的分解具有高度的特異性，且肝腎以外的組織不含這種酶。本病患者，肝腎中完全缺乏這種酶的活性，結果可造成尿黑酸不被分解為乙醯乙酸和延胡索酸這樣就需要通過其他代謝機制以處理尿黑酸。腎臟對尿黑酸的清除率很高，腎小管主動分泌尿黑酸，腎臟一旦將尿黑酸排出體外，它就會逐漸氧化而形成能引起尿變色的聚合物。目前對尿黑酸沉積於組織引起褐黃病的機制還不太明確尿黑酸有沉積於皮膚和軟骨的傾向，在這些組織中可通過物理引力而結合這種物質。另外，尿黑酸的分解產物能不可逆性結合到結締組織上，而形成可以引起色素沉著的聚合物。組織著色後質地脆弱甚至可能斷裂，導致椎間盤和關節產生退行性病變。另外，尿黑酸還可通過抑制賴氨醯羥化酶而直接作用於膠原合成。
病理：結締組織和軟骨變黑為本病的基本病理改變。尿黑酸可沉積於皮膚、角膜軟骨肌腱、韌帶、大血管內膜心內膜、甲狀腺、肺及腎等臟器使這些臟器組織變黑累及軟骨可導致軟骨下骨剝脫。
臨床表現
本病呈常染色體隱性遺傳，通常於20～40歲出現症狀。男女發病比例約2∶1。
哺乳動物及人類肝、腎含有多種酶能將食物中的苯丙氨酸、酪氨酸逐步氧化為延胡索酸、乙醯乙酸，這些氧化酶有苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸轉氨酶、對羥基丙酮酸氧化酶尿黑酸氧化酶等，後者含有巰基，需要鐵離子以及維生素保持鐵呈還原型。當上述不同的酶缺陷時可能導致不同代謝底物增加，臨床上表現各不相同。
1.褐黃病 酸尿症病人多需較長時間才表現出臨床褐黃病大部分病人在20～30歲時逐漸在指甲、耳軟骨(主要位於耳輪與耳珠)部位出現褐色色素沉著，並可在肋軟骨、喉軟骨氣管軟骨結膜甚至角膜上出現如煤黑色色素沉著患者的汗液也可呈褐色，可將腋下及腹股溝部位衣服染成褐黃色。
(1)關節病變：本病最嚴重的併發症是關節病變。與類風濕關節炎不同，本病主要侵犯脊柱和肩、髖等大關節，而骶髂及手足小關節很少受累。男性病人發病早且較重，膝關節最常受累，並且損害程度也最重。脊柱病變也是本病最常見的骨關節損害，常表現為下背部僵硬和疼痛，病變最早發生於腰椎，隨著病情的發展，可波及胸椎，使脊柱運動受阻，脊柱生理彎曲消失。椎間盤突出和鈣化也是本病特徵性表現，典型病人呈前傾鴨子步態。病變膝關節受輕度外傷後，可引起關節腔積液，滑膜液為非炎症性，主要含有單核細胞。關節鏡檢可見滑膜黑染。關節腔積液消失後可逐漸發生關節攣縮
(2)皮損：是由於尿黑酸色素顆粒沉積於真皮和汗腺內所引起多呈褐色分布於鼻尖、耳和肋骨-軟骨交界處，也可呈蝶形分布於鼻樑和面頰部。腋窩和會陰部是富有汗腺的部位常呈暗褐色或藍黑色可使貼近這些部位的衣服染成褐色。偶爾指甲也可呈藍灰色病程後期常伴耳廓僵硬和鈣化。褐黃色的色素沉著有時可發生於眼外組織，如鞏膜、結膜和角膜。鞏膜呈褐色，通常僅限於瞼裂的暴露部位
(3)其他：部分病人可有心臟瓣膜病變，主要為主動脈瓣狹窄病程較長的男性病人可發生慢性前列腺炎系尿黑酸在前列腺的鹼性分泌物中形成結石所造成。少數病人可發生多孔的黑色腎結石。
2.酸尿症關節炎 由於尿黑酸等代謝底物堆聚於關節囊滑囊中可引起關節面的破壞早期症狀為膝、髖、肩等關節疼痛活動受限。晚期可累及脊柱。但手、腕、肘、踝、足關節較少受累。關節可有紅腫滲液，滑液為非炎症性，並有較多焦磷酸鹽、鈣鹽沉積。
3.尿液變化 典型尿黑酸尿患者的尿液呈黑色，或尿放置一段時間後，先從表面變黑，逐漸全部尿轉變為暗棕色。
併發症：
病變膝關節受輕度外傷後可引起關節腔積液，滑膜液為非炎症性，主要含有單核細胞。關節鏡檢可見滑膜黑染。關節腔積液消失後可逐漸發生關節攣縮部分病人可有心臟瓣膜病變主要為主動脈瓣狹窄。男性病人可發生慢性前列腺炎。
診斷
黑色尿、皮膚典型的色素沉著及脊椎、肩和膝等大關節特徵性X線表現，構成褐黃病的三大特點，據此可做出診斷。有條件時可做血尿的尿黑酸特殊檢查。
鑑別診斷：
在鑑別診斷方面應排除引起尿變黑的其他原因，如血卟啉病、肌球蛋白尿、膽紅素尿和血尿。根據這些疾病的臨床特徵和有關實驗室檢查，與褐黃病區分並不困難。長期服用米帕林(阿的平)，可引起褐黃病樣色素沉著，臨床上應注意不要把這種醫源性色素沉著與褐黃病相混淆。多次套用苯酚(石炭酸)治療皮膚潰瘍，也可引起黃色色素沉著，應注意鑑別。
檢查
實驗室檢查：
尿黑酸檢查：尿液靜置後或鹼化後變黑，加斑氏試劑變棕色。
其它輔助檢查：
1.X線檢查
(1)脊柱改變：胸椎顯著後突，腰椎過度彎曲。脊椎骨質疏鬆晚期椎體邊緣有骨刺形成。椎間盤有廣泛退行性變，並出現層狀鈣化，有特殊的扁薄橢圓形密度增加的雙重橫行鈣化影，相互平行，中間隔有一個透亮層。椎間盤受累範圍廣泛，尤以腰椎處為明顯。椎間隙明顯變窄
(2)肩及膝關節均可發生退行性變，肌腱韌帶可有鈣化，骶髂關節變窄，有關節下骨硬化。恥骨聯合處軟骨也出現鈣化，軟骨下有骨質侵蝕。附著於股骨頭、髖臼、大粗隆小粗隆、坐骨結節的肌腱和關節周圍軟組織，也可發生鈣化。
2.尿黑酸的特殊檢查 可用分光光度計測定尿黑酸，也可用特殊酶測定血、尿內尿黑酸含量。
治療
本病尚無有效療法，限制飲食中苯丙氨酸和酪氨酸攝入量以減輕尿黑酸尿症是不現實的長期服用維生素C可抑制尿黑酸的氧化和聚合，對緩解臨床關節症狀可能有一定意義。對於關節病變的治療主要是適當的休息和理療，必要時給予止痛藥物。已發生關節畸形者，可酌情手術矯形。
預後預防
預後：
本病呈慢性進行性發展，最早於出生後數天起即可見尿液顏色改變，20～30歲出現皮膚色變，30～40歲起出現關節症狀，50歲左右出現腎臟病變等併發症。關節病可以致殘，存活期可以很長，死因多為心血管病和尿毒症。
預防：
避免近親結婚，進行婚前諮詢檢查，生育諮詢與檢查。早發現，早診斷，早治療。
