B19微小病毒

人類微小病毒B19(Human parvovirus B19,HPV B19。本文簡稱B19病毒)是兒科常見的出疹性疾病—傳染性紅斑(又稱第五病,Erythema infection,EI)的病因。除了這一輕型自限性感染外,B19病毒還可使慢性溶血病病人發生再障危象及急性多關節病。在免疫缺損病人中可造成持續性感染。如果妊娠期受B19病毒感染,可致流產、死胎和胎兒水腫症的發生。此外它還與多種造血系統異常表現如中性粒細胞減少症、血小板減少症有關。

基本信息

發現及其特徵

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Cossart於1975年在對血庫中的血清進行B型肝炎篩查時發現了一些假陽性結果,在電鏡下有典型微小病毒外觀的顆粒,於是依據供血者的編號命名為B19病毒,因大多數帶有這種病毒的供血者是健康的,故原先人們認為微小病毒感染是無症狀的,直到1981年,在鐮狀細胞貧血和再生障礙性貧血的兒童中發現了這種病毒。2年後倫敦北部郊區暴發流行EI,通過血清學檢測IgM抗體發現兒童常見的紅疹與B19病毒有關。之後又分別發現B19病毒與胎兒疾病及關節疾病有關。1987年在1例先天免疫缺陷綜合徵貧血的病人中證實存在有慢性B19病毒感染。隨後調查顯示在AIDS病人、器官移植的受者、化療的腫瘤病人中都有慢性持續性B19病毒感染的存在。
B19病毒是直徑為23nm無囊膜包裹,3 500鹼基組成的單鏈DNA病毒,屬微小病毒科,是紅細胞病毒屬的一種。其在分子生物學上有獨特性,末端迴文序列長達365個鹼基,G、C含量高,使得B19病毒二級結構牢固,而不易克隆入細菌中。B19病毒同其他小DNA病毒一樣有種屬特異性。有兩種殼蛋白:VP1(83kD)和VP2(58kD),VP2占優勢,VP1位於殼體外部,易與抗體結合。此外B19病毒有一非結構蛋白NSI,可引起細胞死亡,但其作用與細胞毒素或成空蛋白不同。其對熱穩定,56℃30分鐘仍可存活。
感染B19後會產生特異性抗體。在實驗接種人後IgM抗體約在10~12天出現,持續數月,IgG於接種後2周出現,會終身存在,再次感染後IgG還會升高。絕大多數病人即使IgG水平很低,仍有長期的免疫力。血IgA抗體亦可測到,其對上呼吸道有防禦作用。
病毒的VP1及VP2均有中和位點,但VP1是主要抗原,其特定區域抗原是線性的,而VP2的中和位點具三維結構。只有VP1獨特區或VP1-VP2融合後產生的蛋白,才能誘發中和抗體產生,而單純VP2不能產生有活性的中和抗體。持續感染是由於免疫受抑制的個體不能產生中和抗體的結果。

有關臨床病徵

實驗性微小病毒(HPVB19)感染是一急性雙期疾病。通過志願者鼻內接種在第5~6天血中可測到病毒,8~9天達高峰,伴隨病毒血症有非特異性急性流感樣症狀,接種10~14天后有特異性抗體產生,並伴有典型的EI症狀,志願者有全身性紅疹出現和關節炎發生,骨髓抑制與病毒血症相符,一過性再障是感染早期的表現。臨床上見到的與B19病毒相關的病症有:
第5病(EI)。這是急性B19病毒感染引起的最常見的輕型兒童疾病,典型表現是面頰部邊界清晰的紅斑即“掌拍頰”,軀幹及肢體近端一過性網狀斑丘疹出現,疹前1周可能有發熱、輕微呼吸道症狀和周身不適,而出疹時常無明顯症狀。EI常在冬末初春,某個社區內暴發流行,而單個病人發病時易與麻疹或其他兒童出 疹性疾病相混。
再障危象(TAC)。對於一個已患有溶血的病人,急性B19病毒感染會引起一過性TAC發生。骨髓中紅細胞生成突然停止,網織紅細胞下降,貧血惡化,暫時性紅細胞生成受抑制是其感染的常見特徵。一過性TAC是自限性疾病,症狀不僅包括嚴重貧血所致的呼吸困難、疲勞,還有極度倦怠、精神錯亂充血性心力衰竭。(這種危象在鐮狀細胞貧血的病人可導致腦血管意外,或死於嚴重貧血和心衰)。B19病毒除導致再障貧血危象外,它還與其他慢性溶血性貧血如遺傳性球形紅細胞增多症、先天性紅細胞缺陷病、β-地中海貧血等危象有關。B19病毒感染可能是所有溶血性貧血危象的原因。TAC也發生在紅細胞應激狀態,如出血和鐵劑缺乏時及在骨髓纖維化和骨髓移植後。
胎兒水腫(FH)。B19病毒宮內感染引起非免疫性胎兒水腫,它使自然流產的危險性增加,特別是在懷孕1~3個月。由於感染了胎兒前紅細胞,造成嚴重貧血,而導致9%的胎兒死亡,但很少有先天性畸形。在20例B19病毒DNA陽性的死胎組織,17例胎兒有非免疫性水腫,發病機制尚不清楚。推測:①嚴重貧血使體內液體聚集致充血性心力衰竭、全身水腫;②為代償貧血,肝臟造血活躍,從而減少了蛋白質的合成,引起低蛋白血症,表現為水腫;③溶血後含鐵血黃素沉著,導致肝纖維化、肝功能減低,產生腹水、靜脈曲張。胎兒水腫可通過超音波測出,通過宮內輸注紅細胞進行治療。
 持續感染與單純性紅細胞發育不良。持續性B19病毒感染,會使先天性免疫缺損(Nezelof′s綜合徵)病人、兒童淋巴細胞白血病和其他癌的化療後或緩解期的病人以及愛滋病病人出現單純性紅細胞發育不良這一溶血性疾病。臨床上貧血周期性發作與病毒血症有關。在緩解期,病毒只能通過PCR擴增法測到,一般則可通過打點雜交技術來測B19病毒基因。
其他疾病。兒童特發性血小板減少性紫癜(Idiopathic trombocytopenic purpura,ITP)可能與B19病毒感染有關。1994年Murray J C報導了在35個典型ITP病人中17例(49%)在外周血或骨髓中B19 DNA陽性,6例(17%)抗B19 IgM陽性,8例(23%)抗B19 IgG陽性,而對照組無DNA陽性及IgM陽性出現。在15例川崎病病人中亦有類似發現,其中10例查到B19 DNA或特異性IgM。在法國1987~1990年觀察的24例B19病毒感染的患兒中,1例5個月的嬰兒感染後出現了嚴重的急性心肌炎,1例A肝患兒出現了急性肝衰竭,2例發生了Henoch-Schonlein紫癜。B19病毒可引起急性呼吸道疾病、急性胃腸炎、淋巴結病(如腸系膜淋巴結炎或假性闌尾炎)。有人觀察了21例由於B19病毒感染而出現急性呼吸道疾病的患兒,21個孩子中,15個嬰兒患有支氣管炎或細支氣管炎,3個幼兒患了急性喉炎,3個學齡兒有急性哮喘發作。  

實驗室檢查和治療

實驗室檢查對於鑑別第5病與其他病毒疹、確定是否存在保護性抗體、妊娠中有無近期感染、特別是區分微小病毒感染或其他原因引起紅細胞生成障礙,均是有意義的。近期B19病毒感染最好查IgM抗體,常用捕獲法或放射免疫測定,IgG抗體對診斷急性感染無意義,其存在僅表明曾感染過,用於血清流行病學調查。目前最敏感檢測B19病毒的方法是PCR法,PCR法結合原位雜交在細胞或組織切片中可測到小量的病毒DNA,但要注意假陽性結果。最易進行的方法是在血清或組織勻漿的打點雜交和固定組織的原位雜交。DNA雜交是再障危象時測定有無病毒血症的最好方法,其不僅在急性期、間歇期,甚至感染後好幾個月仍能測出。且可用於檢測排泄物、滑液、唾液和B19病毒感染所致流產或宮內死亡的胎兒組織。
治療EI及TAC目前僅局限於對症處理,抗病毒治療 對於持續的微小病毒感染是有效的。市售的免疫球蛋白製劑是中和抗體的一個好的來源,有先天性免疫缺陷的病人,每日給予免疫球蛋白400mg/kg靜注,10天一療程,通過間斷注射,直到血清中測不到病毒為止。AIDS病人5~10天一療程,雖在幾個月後會復發,但再用仍有效。  

流行病學和預防

B19病毒感染呈世界範圍分布,一年四季均可發生,以冬春季為高峰。兒童常見EI的暴發流行,大約每3~4年一個周期,溶血病人中一過性TAC的暴發往往與其同時,大約有50%成年人有B19病毒IgG抗體,年長人中比率增至90%,每年血清陽轉率達1.5%。因此大多數個體在兒童期已獲得免疫,但在流行期感染率仍很高,10%~60%易感學齡兒可出現EI,且有家族聚集性。
B19病毒可經輸入血製品或破損皮膚(紋身)等傳播,最常見於接受濃縮凝血因子治療的病人。目前發現呼吸道是B19病毒通常感染和排毒的途徑,直接密切接觸是最可能的傳播方式。此外母嬰傳播及器官移植時B19病毒通過供者傳給受者,亦不容忽視。
大多數EI病人出現典型表現時已過了傳染期,呼吸道及血中不能檢出B19 DNA,不需要隔離。臨床上最主要的危險來自有高滴度病毒血症的病人,如一過性TAC患者或慢性單純紅細胞再生障礙者,這些病人血清中B19 DNA常為陽性,具傳染性,在排毒期應單間隔離,接觸時需帶口罩,對患者呼吸道分泌物及血標本、排泄物等應妥善處理。
在B19病毒流行期可注射含有中和抗體的免疫球蛋白製劑〔20〕及人類恢復期抗血清。目前尚無預防性疫苗,但有希望用重組的核殼體作免疫原。因為在組織培養中培養病毒是困難和危險的,而重組的B19病毒核殼體可在桿狀病毒中產生,使接種動物產生中和抗體,無佐劑亦可。重組的分子生物學技術為一種安全有效的B19病毒疫苗的研製創造了條件。
人類微小病毒B19病毒感染廣泛存在,人群感染率達60%以上。一般情況下,患者症狀輕微,容易忽視,但在造血功能障礙和免疫缺陷個體,B19病毒感染則常表現為嚴重疾病或慢性過程。
在B19病毒急性感染症狀出現後3日內,90%患者即可檢出B19-IgM抗體,一直至病後2~3月,少數患者在病後6個月IgM還可檢出。 因此檢到有抗體,不等於是你現在感染,也許只是前一段時期曾經感染。孕期婦女B19病毒感染,少於5% 在病毒血症期可經胎盤傳給胎兒。
建議進一步做該病毒的DNA檢測,如果也為陽性,就要注意存在病毒的感染。B19病毒可擴散至胎兒全身器官,引起廣泛感染,尤其是該病毒對胎兒快速分裂的細胞(如骨髓紅細胞生成系統)有很強的親嗜力,可致胎兒貧血、缺氧、心力衰竭,形成水腫型胎兒,發生流產或胎兒死亡。胎兒流產或死亡多發生在妊娠中期(13~38周)。

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