藥物介紹
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊藥品名稱：阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊
商品名稱：德力舒
英文或拉丁名：Aspirin and Dipyridamole Sustained Release Capsules
漢語拼音：Asipilinshuangmidamo Huanshi Jiaonang
主要成分：本品為複方製劑，每粒膠囊中含雙嘧達莫200mg，阿司匹林25mg
藥品性狀：本品為硬膠囊，內含黃色小丸和白色包衣片
貯藏方法：避光，密封，乾燥處保存
藥物包裝：塑膠瓶裝，30粒/瓶，60粒/瓶
藥理毒理
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊藥理作用本品為雙嘧達莫與阿司匹林組成的複方製劑。本品的抗血栓作用為雙嘧達莫和阿司匹林的聯合抗血小板作用。
雙嘧達莫的作用機理為：（1）在治療濃度（0.5－1.9ug/ml）時，可劑量依賴性地抑制血小板、上皮細胞和紅細胞攝取腺苷，導致局部腺苷濃度增高。腺苷作用於血小板的A2受體，激活腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷（cAMP）水平升高。通過這一機制，血小板活化因子、膠原和二磷酸腺苷等刺激引起的血小板聚集受到抑制 。（2）抑制多種組織中的磷酸二酯酶（PDE）。在治療濃度時，雙嘧達莫抑制環磷酸鳥苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE）活性，但對cAMP-PDE的抑制作用較弱，因而強化內皮舒張因子（EDRF）引起的cGMP濃度增高。阿司匹林的作用機理為：不可逆地抑制血小板環氧化酶，從而抑制血栓素TXA2(一種很強的血小板聚集和血管收縮的誘導劑)的產生。毒理研究遺傳毒性：雙嘧達莫和阿司匹林(1:5)聯合用藥，Ames試驗、小鼠和蒼鼠體內染色體畸變試驗、微核實驗結果均為陰性。生殖毒性：雙嘧達莫和阿司匹林按比例1:4.4經口給予大鼠和家兔，劑量分別高達405（75+330）mg/kg/天和135（25+110）mg/kg/天，均未見致畸作用，但大鼠出現流產。在這些試驗中，大鼠和家兔分別單獨給予阿匹林300mg/kg/天和110mg/kg/天（按mg/kg計算，分別相當於人推薦劑量的330倍和110倍），出現致畸作用，分別為（大鼠）脊柱裂、露腦、小眼球等和（家兔）顱骨與上頜發育不全、皮膚透明等。致癌性：小鼠和大鼠分別經口給予雙嘧達莫111周和128－142周，劑量為8、25和75mg/kg（按50kg的人推算，相當於人用劑量的1、3和9倍），未見明顯致癌性。
藥動力學
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊文獻報導：阿司匹林與雙嘧達莫間無顯著的相互作用。各成分的動力學參數並未因合併給藥（如阿司達莫緩釋膠囊）而發生改變。雙嘧達莫吸收：多劑量口服阿司達莫緩釋膠囊後，血藥濃度達峰時間為2.7±0.4小時，第4、5天血藥濃度達穩態，穩態峰濃度為1253.9±425.4ug/L，平均血藥濃度為469.5±225.1ug/L。食物對其吸收的影響尚不清楚。分布：雙嘧達莫具有高度親水性（logP=3.71，PH=7），但是動物研究結果顯示雙嘧達莫基本上不透過血－腦屏障。雙嘧達莫穩態的分布容積約92L，約99%的雙嘧達莫與血漿蛋白結合，主要為α1-酸醣蛋白及白蛋白。代謝及消除：雙嘧達莫在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸結合，生成最初的代謝物單葡糖醛酸代謝物，具有較低的藥物活性。在血漿中，藥物總量的80%以藥物原形存在，約20%以單葡糖醛酸代謝物形式存在。多數的葡萄糖醛酸代謝物（約95%）經肝臟排泄，已有表明其具肝腸循環。腎排泄原形藥物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代謝物也很低（約5%），口服阿司達莫緩釋膠囊後的消除半衰期約為13.6小時。特殊人群老年患者：國外的研究結果表明，老年健康人（＞65歲）服用阿司達莫緩釋膠囊後，雙嘧達莫血漿濃度（以AUC檢測）比小於55歲的人的血漿濃度約高40%。阿司匹林吸收：單劑量口服阿司達莫緩釋膠囊（阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg）約0.9±0.5小時後可達水楊酸血藥濃度峰值，峰濃度為2357.3±765.3ug/L。阿司匹林在肝及胃腸壁中水解成水楊酸，約50％-70％的給藥劑量以阿司匹林原形藥物達到體循環。分布：阿司匹林極少與血漿蛋白結合，分布的表觀容積低（10L）。它的代謝物水楊酸與血漿蛋白高度結合，但呈濃度依賴型（非線性）。在低濃度時（＜100ug/ml）,約90%的水楊酸與蛋白結合。水楊酸在體內廣泛分布於組織和體液，包括中樞神經系統，乳汁及胎盤組織。水楊酸過量的早期信號，包括耳鳴，發生在血漿濃度接近200ug/ml時。代謝及消除：阿司匹林在血漿中快速水解成水楊酸，半衰期20分鐘，水楊酸在肝中結合主要形成水楊尿酸，葡萄糖醛酸結合物，及一些次要的代謝物。當毒性劑量時（10-20g），血漿半衰期可增加至20多小時。國外文獻報導，口服阿司達莫緩釋膠囊後，乙醯水楊酸按一級動力學消除，半衰期為0.33小時。水楊酸半衰期為1.71小時。在低劑量時，半衰期約2-3小時。在高劑量時，水楊酸按零級動力學消除（消除速率與血漿濃度相關），半衰期為6小時或更高。原形藥物的腎排泄依賴於尿液pH。當尿液pH高於6.5時，游離水楊酸腎清除率從＜5%增加至＞80%。鹼化尿液是處理水楊酸過量的關鍵方法。當治療劑量時，約10%以水楊酸排泄，75%以水楊尿酸、葡萄糖醛酸結合物排泄。特殊人群用藥肝功能不全：嚴重肝功能不全患者應避免使用阿司匹林。腎功能不全：嚴重腎功能不全患者應避免使用阿司匹林。
不良反應
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應詳細情況如下：
1、AIDS患者：3個對照、隨機、Ⅲ期比較更昔洛韋注射製劑和口服製劑對CMV視網膜炎維持治療的臨床試驗已經完成。在這些試驗中，有9%的患者由於不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服製劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、Ⅲ期試驗中，由於不良事件，並發疾病發生或惡化，或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服製劑組為19.5%，安慰劑組為16%。
2、器官移植受體：有3個更昔洛韋注射製劑的對照臨床試驗和1個更昔洛韋口服製劑的對照臨床試驗評價其在器官移植受體預防CMV病。
3、一般反應：在對AIDS或器官移植受體的對照臨床試驗中，考慮"很可能"或"可能"與更昔洛韋注射製劑或口服製劑有關的其他不良事件如下：全身反應：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎症，不適，疼痛消化系統：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，淋巴系統：全血細胞減少，呼吸困難，神經系統：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑鬱，眩暈，口乾，失眠，嗜睡，思維異常，震顫，皮膚和附屬器：脫髮，皮膚乾燥，玻璃體病變代謝和營養異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕，心血管系統：高血壓，靜脈炎，血管張力下降，泌尿生殖系統：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻，骨骼肌肉系統：關節痛，腿抽筋，肌痛，肌無力接受更昔洛韋的患者出現。以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血症。
禁忌慎用
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊下列患者禁用：
1、對阿司匹林或雙嘧達莫過敏者；
2、已知對其它非甾體抗炎藥過敏者；
3、具有哮喘、過敏性鼻炎和鼻息肉的患者；
4、胃十二指腸潰瘍或其它原因引起消化道出血的患者；
5、患出血性疾病及有出血危險的患者；
6、口服抗凝劑（如肝素、雙香豆素等）藥物患者；
7、孕婦及哺乳期婦女。
注意事項
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊1、肝、腎功能不全者慎用；
2、有消化道潰瘍病史的患者慎用；
3、患嚴重冠狀動脈疾病（如不穩定心絞痛或新近發生的心肌梗死等）的患者慎用；
4、在服藥期間應避免飲酒，以防出血的發生；
5、在服藥期間應密切關注和警惕與消化道潰瘍出血相關的症狀，如腹痛、吐血、黑便等，早期發現消化道潰瘍和出血，應及時就診和停藥；
6、在服藥期間不宜進行外科手術，以免發生大出血；
7、低血壓的患者慎用；
8、患有痛風、月經過多的患者應酌情慎用。
9、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。
10、兒童用藥：兒童使用本品的安全性未建立。
11、老年患者用藥：老年健康人（＞65歲用本複方製劑後，雙嘧達莫血漿濃度（以AUC檢測）比55歲以下人的血漿濃度約高40%。提示，老年人套用本品應適當調整劑量。
相互作用
阿司匹林雙嘧達莫緩釋片腺苷：已有文獻報導，雙嘧達莫可提高腺苷的血藥濃度及對心血管的作用。需要時應調整腺苷的劑量。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑：阿司匹林間接作用於腎素血管緊張素轉換通道，與阿司匹林共同給藥，ACE抑制劑的降鈉及降血壓作用降低。
乙醯唑胺：阿司匹林與乙醯唑胺共用時，由於它們在腎小管競爭性排泄可導致乙醯唑胺血清濃度升高。抗凝劑治療（肝素和華法令）：使用抗凝劑治療的病人，因藥物間相互作用及對血小板的影響。加大了出血的危險性。阿司匹林可置換與蛋白結合的華法令，導致延長了凝血時間及出血時間。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危險。
抗驚厥藥：水楊酸可置換蛋白結合的苯妥英及丙戊酸，導致苯妥英的總濃度降低及提高血清丙戊酸水平。
β-阻斷劑：與阿司匹林同服，抑制腎前列腺素，導致降低腎血流，降低β-阻斷劑的降壓效果。
乙醯膽鹼脂酶抑制劑：雙嘧達莫可抵消乙醯膽鹼脂酶抑制劑的抗乙醯膽鹼脂酶的效果，因此，有可能加重肌無力。
氨甲蝶呤：水楊酸可抑制氨甲蝶呤的腎清除，引起骨髓毒性，特別是在老年人或腎功能不全者。
利尿劑：在腎臟和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿劑時，可能會減低利尿劑的療效。
非甾體抗炎藥（NSAIDs）：阿司匹林與其它非甾體抗炎藥合用，可能增加出血或導致腎功能降低。
口服降糖藥：中等劑量的阿匹匹林可增加降糖藥的有效性，導致低血糖。
抗痛風藥（丙磺舒及苯磺唑酮）：水楊酸可消除抗痛風藥的促尿酸排泄作用。
藥物過量
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊由於雙嘧達莫與阿司匹林的比率，故本品的藥物過量可能與雙嘧達莫的藥物過量的體徵和症狀一致。
雙嘧達莫：雙嘧達莫藥物過量的主要症狀如：發熱、面紅、出汗、不安、感覺無力及眩暈，偶可觀察到血壓下降及心動過速。對症治療可包括洗胃，使用升壓藥。因為雙嘧達莫高度蛋白結合，故透析無益處。
阿司匹林：水楊酸的毒性主要來自於急性攝取（藥物過量）或長期毒性。水楊酸過量的早期信號，包括耳鳴，血漿濃度接近200ug/ml時即產生。阿司匹林血漿濃度超過300ug/ml時，產生明顯的毒性；超過400ug/ml時，產生嚴重的毒性。成人阿司匹林的致死量約為30g。治療主要有支持療法，包括水楊酸的清除，保持體內酸鹼與電解質平衡。
適應症狀
阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊本品適用於已患有由於腦血栓形成而導致的短暫腦缺血發作或缺血性腦卒中患者，降低發生或再發生腦卒中的風險。
本品亦可用於防治血栓栓塞，降低心肌梗塞、心房纖顫並發的栓塞性併發症、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療；也可用於外科手術後的心瓣膜病及人工瓣膜手術後原發性、復發性血栓靜脈炎等，目前臨床主要用於抗血小板治療。
