簡介
文拉法辛藥理作用
是三種生物源性胺類：5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑，其中對5-羥色胺再攝取抑制作用最強，對去甲腎上腺素再攝取抑制作用也較強。文拉法辛對毒蕈鹼、菸鹼、組胺和腎上腺素受體無作用，對單胺氧化酶無抑制作用。
抗抑鬱作用
該藥主要通過同時阻斷NE和5-HT的再攝取，升高NE和5-HT濃度而發揮雙重抗抑鬱作用，對多巴胺(DA)的重攝取，僅有輕微的抑制作用。對M膽鹼受體，腎上腺素α1、α2、β受體，組胺H1受體幾乎無親和力。其活性代謝產物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重攝取，活性比原形藥低。有研究表明，本品小劑量時主要抑制5-HT的再攝取，大劑量時對5-HT和NE的再攝取均有抑制作用。該藥對5-HT再攝取的抑制作用弱於選擇性5-HT重攝取抑制劑(SSRI)；對NE再攝取的抑制作用也弱於某些三環類抗抑鬱藥（TCA）或選擇性NE再攝取抑制藥。但本品單次或多次給藥均可降低由異丙腎上腺素刺激大鼠松果體產生的cAMP濃度，引起腎上腺素β受體的快速下調，而TCA則需長期給藥才有此效應。現認為文拉法辛對腎上腺素β受體的快速下調作用與其起效快有關。
有研究表明，此藥可使正常人注意力集中，增強記憶力，加快反應速度，改善智力，且對主要駕駛參數（橫向偏離水平）及一系列精神運動均無明顯影響，但影響警覺。對於抑鬱病人，一般用藥1～2周后(也有4天內)即可出現明顯抗抑鬱作用，比TCA起效快。
對睡眠的影響
文拉法辛該藥可使總的睡眠時間減少，覺醒時間增加，總的快波睡眠時間(REM)縮短。阻斷抑鬱病人rem睡眠可產生緩慢而持久的症狀改善，故此藥對睡眠的影響可能參與抗抑鬱作用。
鎮痛作用
腹腔注射此藥可提高小鼠的痛閾，半數有效量(ED50)為46.7mg/kg。這種作用可被納洛酮(naloxone)明顯抑制，但不被βFNA或naloxonazine所抑制。腎上腺素α2受體阻斷藥育亨賓(Yohimbine)能削弱其鎮痛作用，而腎上腺素α2受體激動劑可樂定(clonidine)可增強其作用。提示阿片κ、δ受體，腎上腺素α2受體與這種作用有關。但其臨床鎮痛作用仍待研究。
對體溫的影響
一般認為文拉法辛不升高正常體溫，但能拮抗利血平(reserpine)和阿撲嗎啡(apomorphine)對小鼠的降溫作用。但最近有文拉法辛治療引起情感性精神障礙患者發熱感的報導，並認為文拉法辛在50～75mg/d的劑量時仍有擬NE能作用，故可增加糖原及脂肪的分解，從而增強代謝引起全身發熱感。
心血管系統
有報導稱該藥可使血壓輕度升高，特別是舒張壓，可能與文拉法辛阻斷NE的重吸收有關。
臨床套用
治療抑鬱症
多項比較文拉法辛療效的研究均認為本品治療抑鬱症療效顯著。Thase收集了關於文拉法辛與5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)比較的8項雙盲對照研究，其中4項研究還與安慰劑進行對照［5］。8項研究共有2045例研究對象，其中服用文拉法辛者85l例，SSRIs者748例，安慰藥者446例。經分析後得出文拉法辛組的痊癒率高於SSRIs組，痊癒出現更快，且該結論與患者年齡性別無關。金衛東等對16項對照研究的Meta分析亦得出相似的結論。與TCA相比，因文拉法辛較叔胺類三環抗抑鬱藥的不良反應少，故可耐受劑量範圍更大，緩解率亦更高。此外，本品起效時間與米氮平差異無顯著性；轉躁率與舍曲林相似。另有人運用藥物經濟學成本-效果分析方法比較氟西汀、文拉法辛和阿米替林的經濟效果後認為文拉法辛成本-效果比較低，顯效率較高。
有研究表明該藥對某些特定抑鬱人群仍有效。本品可升高5-HT能，故具抗焦慮和抑鬱雙向作用，亦能治療產後抑鬱。開放研究表明，文拉法辛治療l5例產後抑鬱症病人，8周時80％的病人緩解［11］。此外，對老年人的激越性或焦慮性抑鬱的8周緩解率比SSRIs高（40%～55%;31％～37%，P＜0.05）。亦可治療卒中後抑鬱狀態，利於患者神經功能康復，提高生活能力，減少併發症。亦有報導本品可用於難治性抑鬱。
治療焦慮症
文拉法辛的抗焦慮效應較複雜，具有擬5-HT能，可激動5-HT1A受體抗焦慮，亦可激動5-HT2A受體致焦慮。故其作用取決於患者對哪種受體更敏感，以抗焦慮為多見。Kate等匯集了5項安慰劑對照試驗，發現文拉法辛治療廣泛性焦慮症的有效率比安慰劑高，在年輕人為67％:44％(P＜0.001)，在年長成人為66％:41％(P＜0.001)。
治療強迫症
文拉法辛治療強迫症有效。包括曾經接受過選擇性5-HT再攝取抑制劑治療無效的患者。其抗強迫作用可能有兩方面原因：一是強迫症發生的機制是腦內5-HT功能低下，而去甲腎上腺素的功能變化對之有影響；二是文拉法辛可同時抑制5-HT和NE的再攝取。可同時調整二者的功能變化。故其抗強迫效應稍勝SSRIs。研究表明，一種SSRI足量足程(12周)無效後，可換成另一種SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛，有效率可升至70％。
治療社交恐怖症
社交恐怖症的5-HT1A受體正常，5-HT2受體超敏。文拉法辛可能是通過增加5-HT能，使5-HT2受體逐漸脫敏，達到治療社交恐怖症的目的。但因本品有擬NE能，故目前不作為該症的一線藥物。
治療創傷後應激障礙
精神創傷激活藍斑引起創傷後應激障礙(PTSD)症狀。文拉法辛通過阻斷5-HT回吸收而激活背部縫際-藍斑5-HT通路，抑制藍斑NE能，改善PTSD症狀。對照試驗表明，PTSD患者用文拉法辛緩釋劑、舍曲林和安慰劑治療l2周后發現，文拉法辛的PTSD緩解率比安慰劑為高(31％:20％，P＜0.05)，而舍曲林的緩解率與安慰劑無差異(24％:20％P＞0.05)［16］，提示文拉法辛治療PTSD比舍曲林有效。
治療青少年兒童注意缺陷
研究表明，ADHD患者腦內NE能遞質功能不足，至少是NE能遞質功能不平衡。故文拉法辛通過NE能作用可改善注意力，通過5-HT能作用可抑制衝動行為，能消除多動症的各種症狀。王文強等［17］報導有效率可達80.9%。
治療精神分裂症
近年來有多個研究表明文拉法辛與抗精神病藥合用治療精神分裂症有較好療效，包括輔助治療精神分裂症陰性症狀。高存友等［18］的研究還發現該藥有益於改善慢性精神分裂症患者的認知障礙。
此外，有研究得出，本品結合低熱卡飲食可顯著降低抗精神病藥引起的肥胖；延長釋放本藥75mg/d的劑量可改善絕經後婦女的潮熱；長效製劑可緩解糖尿病人的神經性疼痛。本品亦可用於戒酒，目前已成為新一代治療酒依賴的抗抑鬱劑。
藥動學
文拉法辛自胃腸道吸收，半衰期約為5小時，每日約需2～3次服藥。文拉法辛在肝臟中經細胞色素P450(CYP)酶CYP2D6代謝，至少有一種活性代謝產物，O-去甲基文拉法辛。適應症
重性抑鬱症。用法用量
起始劑量為75mg／d，分2～3次服用。一般2周以內即可見效。不良反應
文拉法辛常見的為噁心，嗜睡，口乾，頭暈，神經過敏，便秘，無力，焦慮，厭食，視力模糊，射精或性慾障礙，陽痿。在部分病人中可出現血壓增高，特別是當劑量大於300mg／d時，因此，高血壓病人慎用。
該藥不良反應較輕微。約有1/3的用藥者會發生噁心，特別在開始用藥的幾周中較為明顯。一資料庫收集3000例所做的分析表明，該藥所致頭暈、頭痛、睡眠障礙、口乾和神經過敏也較常見，其發生率分別為：噁心31％，頭暈17％，嗜睡15％，失眠10％，口乾12％。超量使用本品可致心血管毒性，中樞抑制和癲癇發作，如再並用乙醇或影響中樞的其他藥物，可能導致死亡。其他不良反應還有便秘、出汗等，性功能障礙、肝酶和血清膽固醇升高等較少發生。本藥的不良反應與藥物劑量增加有關，並隨著治療時間的延長而減少，2周后可明顯減輕。一項關於文拉法辛與TCA治療抑鬱症副作用的循證醫學研究表明兩者的副作用出現率不同，幾乎大多數都是TCA高於文拉法辛，且這種差異有顯著性。
此外，有資料顯示文拉法辛可致嚴重呼吸道疾病，WHO資料庫已收集到該藥治療期間引起呼吸道疾病的ADRs報告592例。英國藥物安全委員會亦曾報導6例因用本品而致血小板減少。另外，有些患者使用本品會使血壓升高，故本品禁用於高血壓患者，日劑量大於200mg時，應常監測血壓。
突然停用本品可能發生撤藥反應，特別在劑量≥150mg/d時更易發生。一般在撤藥後2天內症狀加重，停藥1周后可見症狀消失，有些患者的反應可能持續4周甚至更久。
文拉法辛及其主要代謝產物對P450酶僅有輕微的抑制作用，潛在的藥物相互作用似乎很弱。MAOIs不可與本品合用，因可導致5-羥色胺綜合徵。必須先後使用時，應在停用任一MAOIs14天后始可使用本品。
相互作用
西咪替丁可抑制肝臟首過消除作用，提高血漿中游離藥物的濃度。因此，高血壓及肝臟病病人中應避免合用這兩種藥物。不應與單胺氧化酶抑制劑合用，並且應停用單胺氧化酶抑制劑14天以後方可使用。可增強其他藥物的中樞鎮靜作用。文拉法辛對CYP3A4的抑制作用最小。
注意事項
對本品過敏及正在服用單胺氧化酶抑制劑的患者禁用本品。某些病人服用文拉法辛後會出現血壓持續高，對服用本品的病人，應定期監測血壓。若出現血壓持續升高，應減小劑量或停藥。關於孕婦和哺乳婦女的資料還未發現，但在這類人群中應避免使用。療效評價：抗抑鬱作用較其他抗抑鬱劑出現的快，副作用較丙咪嗪小，而效果優於丙咪嗪，其療效與曲唑酮相當。較高劑量的文拉法辛(>150mg／d)療效優於低劑量者。
合成路線
合成路線軀體化障礙相關背景知識
| 軀體化障礙時一種慢性而嚴重的精神疾病，表現為不能完全用軀體疾病解釋的反覆發作的軀體不適。本任務，將探討軀體化障礙典型症狀，回顧相關研究人物、成果等。 |
