synuclein

synuclein是一種有三種類型的含144個胺基酸的蛋白，是可能導致PD的潛在蛋白，其中是α-synuclein構成Lewy body的主要蛋白質成分。
α-synuclein的功能
囊泡轉運
儘管在可溶性細胞溶質的腦組織切片中α-synuclein含量估計約占總蛋白的1%,但此豐富蛋白的確切功能仍未被理解。然而α-synuclein在許多神經變性疾病致病原因中起決定性的作用。在突觸前末端,α-synuclein單體在游離和質膜或者囊泡結合狀態之間存在一平衡,大約15%α-synuclein是膜結合狀態。與囊泡狀結構緊密結合導致一種假說即在中樞神經系統a-synuclein可以調節囊泡釋放和/或周轉及其他突觸功能。酵母全基因組篩選顯示幾乎能增加asynuclein毒性的基因中三分之一與脂類代謝和囊泡運輸功能相關。轉基因果蠅的表現型顯示脂質和膜轉運基因的表達與α-synuclein表達有關。在α-synuclein過表達的神經元細胞株和α-synuclein純合子缺失的老鼠均伴有膜流體性和細胞脂肪酸攝取與代謝功能的顯著變化。近來一個對α-synuclein表達劑量敏感性酵母PD模型的研究顯示α-synuclein表達後早期的功能障礙表現為內質網到高爾基體囊泡運輸的抑制和內質網相關降解損害。為了阻止神經變性,α-synuclein與cysteinestring蛋白-a(CSPa)（一豐富的突觸小泡蛋白質）共同作用，具有共分子伴侶功能並且對於神經元的存活必不可少。此協同作用是通過α-synuclein結合磷脂的下游機制完成的。在這些觀察基礎上，已經推斷出活體內α-synuclein關鍵功能是在突觸前膜面通過與CSPa以及可溶性NSF (N-己基順丁烯二醯亞胺敏感因子)連線受體蛋白共同作用來保護神經末端抵抗損傷。近來的研究顯示α-synuclein調節突觸小泡兒茶酚胺的釋放,它的過表達在分泌小泡運輸到“對接”位置後，但是在鈣依賴囊泡膜融合以前阻止了囊泡的“起動”步驟。
與膜和脂質相互作用
α-synuclein能與下面物質和結構穩定地相互作用，包括合成包含帶陰電荷首基的磷脂囊泡、不同的磷脂膜、脂肪酸、去垢劑微團,以及生物膜比如原腦泡、全身的細胞膜、脂質筏以及脂類小滴。此蛋白（α-synuclein）對小內徑囊泡比大內徑囊泡有更高的親和力,可能由於小內徑囊泡有更高的表面與體積比。α-synuclein與多層脂囊帶負電膜的結合對於這些雙分子層的完整性以及引起非雙分子層或者小的囊泡狀結構形成具有重要的作用。這些觀察結果表明α-synuclein在調整膜脂成分的結構中有作用。另外在小單層脂質體脂質包裹過程明顯受α-synuclein相互作用的影響。已經發現α-synuclein單體與類脂膜結合可以有效阻止脂質氧化,也許提示通過α-synuclein抑制脂質氧化是此蛋白的生理功能。
與其它蛋白相互作用
α-synuclein被認為可作為磷脂酶D2（水解膽鹼磷脂為磷脂酸）的高親和力抑制劑，α-synuclein同樣參與某些酶類、轉運體以及神經遞質囊泡的調節。事實上α-synuclein可以作為侶伴分子幫助稱為可溶性NSF (N-己基順丁烯二醯亞胺敏感因子)連線受體的突觸蛋白的摺疊以及再摺疊。這些多種功能以及功能紊亂導致病理學的條件已經成為許多評論的主題。
逐案研究已經認定α-synuclein與至少50種蛋白以及其它配位體相互作用。在新近的一個蛋白質組學研究中，587種蛋白被發現涉及在多巴胺能的黑質/神經母細胞瘤雜交細胞系(MES 23.5或者MES )α-synuclein複合物的形成，魚藤酮處理後的黑質/神經母細胞瘤雜交細胞(MES 細胞)141種蛋白的相對豐度(增加或者減少)出現重大變化。需要注意的是此許許多多α-synuclein結合配體可能被估計過高,因為高濃度的十二烷基硫酸鈉微團（α-synuclein以及這些蛋白都可以結合）可以將一些蛋白排除。
同樣α-synuclein與許多多價金屬陽離子相互作用,包括Fe2+、Al3+、Zn2+、Cu2+、Mg2+以及Ca2+，一些關鍵互動作用定位在α-synuclein的特殊的片段。所有這些對應的互動作用可能受α-synuclein家族性點突變以及一個或者部分翻譯後修飾或者兩者都有的影響。