Parkin蛋白

簡介

分子遺傳學研究證明parkin基因是常染色體隱性遺傳性少年型帕金森綜合徵(AR-JP)的致病基因,其表達產物parkin蛋白具有E3泛素-蛋白連線酶活性.Parkin蛋白可能在維持多巴胺能神經元的正常功能中發揮重要作用,而parkin蛋白功能障礙可能與帕金森病的發病有關.目前已經鑑定了幾種parkin蛋白的底物蛋白,使我們能夠初步了解帕金森病發病的分子和細胞學機理,這對於我們最終搞清帕金森病的發病機制、開發相應的治療藥物具有極其重要的意義

作用

過度表達的parkin可能通過增強對底物蛋白的泛素化而加強其降解，減少由α-synuclein過度表達產生的細胞毒性。parkin是散發性PD患者腦中選擇性S-硝基化的蛋白。氧化和硝基化應激促進parkin蛋白的S-硝基化，從而破壞了parkin的E3泛素連線酶功能和神經保護作用。而UPS功能缺陷會導致錯誤摺疊的α-synuclein單體及寡聚體降解受阻、胞漿內LB的形成及多巴胺神經元變性死亡。α-synuclein聚集後可損害蛋白酶體系統。α-synuclein低聚體結合位於蛋白酶體外圍的帽狀結構19S亞單位S6，由於聚集狀態的α-synuclein體積大且以共價鍵交聯結合，會抑制其它蛋白結合併影響20S的功能，導致異常蛋白聚集。可見，α-synuclein 聚集與UPS 功能缺陷互為因果，加速了胞漿內LB的形成及多巴胺神經元變性死亡。