阿奇黴素

阿奇黴素

阿奇黴素(Azithromycin)是一種屬於大環內酯的抗生素,於1980年被發現,1981年推出。又翻譯作阿紅黴素、阿齊紅黴素。與紅黴素等藥物作用機理相同,也是通過抑制細菌蛋白質合成產生抑菌作用,其對革蘭氏陽性及革蘭氏-、陰性菌、厭氧菌等均有較好抗菌效應。阿奇黴素是一種在臨床上使用非常普遍的抗生素,常用於治療耳部疾病、鼻竇炎、肺炎、咽喉感染等。2013年3月12日,美國食品和藥物管理局發布警告說,目前廣泛使用的抗生素阿奇黴素有引發心臟病的風險。

基本信息

簡介

成份介紹

阿奇黴素阿奇黴素
該品主要成份為阿奇黴素,其化學名稱為:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮。

適應症狀

1、化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎。
2、敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作。
3、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。
4、沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎。
5、敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。

用法用量

阿奇黴素阿奇黴素
成人用量:
①沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌所致性傳播疾病,僅需單次口服該品1.0g。
②對其他感染的治療:第1日,0.5g頓服,第2~5日,一日0.25g頓服;或一日0.5g頓服,連服3日。
小兒用量:
①治療中耳炎、肺炎,第1日,按體重10mg/kg頓服(一日最大量不超過0.5g),第2~5日,每日按體重5mg/kg頓服(一日最大量不得超過0.25g)或按如下方法給藥:
體重/kg 首日 第2~5日
15~25 0.2g 0.1g
26~35 0.3g 0.15g
36~45 0.4g 0.2g

②治療小兒咽炎、扁桃體炎,一日按體重12mg/kg頓服(一日最大量不超過0.5g),連用5日。或遵醫囑。

不良反應

該品一般耐受性良好,不良反應發生率較低,多為輕到中度可逆性反應。
1、常見不良反應有:
①胃腸道反應:腹瀉、噁心、腹痛、稀便、嘔吐等;
②皮膚反應:皮疹、瘙癢等;
③其它反應:如厭食、陰道炎、頭暈或呼吸困難等;
2、臨床中還觀察到下列﹤1%的不良反應:
①消化系統:消化不良、胃腸脹氣、黏膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等;
②神經系統:頭痛、嗜睡等;
③過敏反應:支氣管痙攣等;
④其它反應:味覺異常等;
3、上市後口服製劑還觀察到以下不良反應,其與該品相關尚不清楚:
⑴過敏反應:關節痛、血管神經性水腫、蕁麻疹、光過敏:
⑵心血管系統:心律不齊、室性心動過速;

阿奇黴素阿奇黴素膠囊
⑶胃腸道:極少見的偽膜性腸炎、舌染色;
⑷泌尿生殖系統:間質性腎炎、急性腎衰;
⑸造血系統:血小板減少;
⑹肝膽系統:曾有報導阿奇黴素引起肝炎和膽汁淤積性黃疸等,偶爾引起肝壞死和肝衰竭,但罕有致死者,因果關係尚未確定;
⑺精神神經系統:攻擊性反應、神經質、焦慮不安、憂慮、頭痛、嗜睡、頭暈、眩暈、驚厥、多動;
⑻皮膚/附屬組織:罕見的嚴重皮膚反應如多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合症及毒性表皮溶解壞死等曾有報導;
⑼感覺器官:有報導大環內酯類抗生素能損害患者的聽力。有些患者服用阿齊紅黴素後曾出現聽力損害包括聽力喪失、耳鳴和/或耳聾。據調查研究表明這種現象與患者持續大劑量使用該品有關,通過對這些患者的隨診,發現大多數患者的聽力可恢復。罕有阿奇黴素引起味覺變化的報導。
4、實驗室檢查異常
血清ALT、AST、肌酐、LDH、膽紅素及鹼性磷酸酶升高,白細胞、中性粒細胞及血小板計數減少。
可引發心臟病
美國食品和藥物管理局2013年3月12日發布警告說,廣泛使用的抗生素阿奇黴素有引發心臟病的風險。
美藥管局當天在一份聲明中警告說,“希舒美”等阿奇黴素藥品有可能引發心臟電活動異常變化,或導致潛在致命的心律不齊。某些特定疾病如血鉀水平過低等的患者,以及正在服用異常心律治療藥物的患者使用阿奇黴素出現上述風險的幾率尤其高。
對阿奇黴素、紅黴素或其他任何一種大環內酯類藥物過敏者禁用。

注意事項

⒈進食可影響阿奇黴素的吸收,故需在飯前1小時或飯後2小時口服。
⒉輕度腎功能不全患者(肌酐清除率>40ml/分鐘)不需作劑量調
整,但阿齊紅黴素對較嚴重腎功能不全患者中的使用尚無資料,給這些患者使用阿齊紅黴素時應慎重。
⒊由於肝膽系統是阿奇黴素排泄的主要途徑,肝功能不全者慎用,嚴重肝病患者不應使用。用藥期間定期隨訪肝功能。
⒋用藥期間如果發生過敏反應(如血管神經性水腫、皮膚反應、Stevens-Johnson綜合症及毒性表皮壞死等),應立即停藥,並採取適當措施。
⒌治療期間,若患者出現腹瀉症狀,應考慮假膜性腸炎發生。如果診斷確立,應採取相應治療措施,包括維持水、電解質平衡、補充蛋白質等。
⒍使用該品期間,如出現任何不良事件和/或不良反應,請諮詢醫生。
⒎同時使用其他藥品,請告知醫生。
⒏請放置於兒童不能夠觸及的地方。
9.2013年3月12日,美國FDA發布警告,阿奇黴素可導致心電活動異常,引起致命性心律失常。QT間期延長、低血鉀或低血鎂、心動過緩、正在使用抗心律失常藥物的風險更高,該研究發表在醫學權威雜誌《新英格蘭雜誌》(NEnglJMed2012;366:1881-90.)。

用藥事項

阿奇黴素顆粒阿奇黴素
孕婦用藥
動物實驗顯示該品對胎兒無影響,但在人類孕婦中套用尚缺乏經驗,故在孕婦中套用須充分權衡利弊。尚無資料顯示該品是否可分泌至母乳中,故哺乳期婦女套用須謹慎考慮。
兒童用藥
治療小於6個月小兒中耳炎、社區獲得性肺炎及小於2歲小兒咽炎或扁桃體炎的療效與安全性尚未確定。
老年用藥
尚無老年用藥經驗。

藥物作用

抗酸劑:在探討抗酸劑與阿奇黴素同時給藥的藥動學研究中,阿奇黴素的峰濃度大約降低了25%,未見對總生物利用度的影響。對服用阿齊紅黴素又需要服用抗酸劑的患者,不應同一時間服用這些藥物。
西替利嗪:健康志願者同時口服阿奇黴素和西替利嗪(20mg)5天,穩態濃度下兩者在藥代動力學上無相互作用,亦未觀察到QT間期的顯著變化。
去羥肌苷(二去氧次黃嘌呤核苷):與服用安慰劑相比較,6例HⅣ陽性患者每日同時服用1200mg的阿齊紅黴素和400mg的去羥肌苷並未影響去羥肌苷的穩態藥代動力學。
地高辛:曾有報告,某些大環內酯類抗生素影響一些患者的地高辛腸內代謝。因此對同時服用阿齊紅黴素和地高辛的患者,應注意其地高辛血藥濃度有升高的可能性。
齊多夫定:單劑量1000mg和多劑量1200mg或600mg的阿奇黴素對齊多夫定或其葡萄糖醛酸代謝物的血漿藥代動力學或尿排泄幾乎沒有影響。然而口服阿奇黴素可以增加外周血單核細胞中的磷酸化齊多夫定的濃度,後者是臨床活性代謝產物。這些發現的臨床意義尚不清楚,但對患者來說可能是有益的。
阿奇黴素對肝內細胞色素P450系統無顯著影響。阿奇黴素與紅黴素等其他大環內酯類抗生素不同,不影響其它藥物的藥代動力學,不會因誘導肝內細胞色素P450或通過形成細

阿奇黴素顆粒阿奇黴素顆粒
胞色素代謝複合物而失去活性。
麥角:由於理論上存在有麥角中毒的可能性,故不主張阿奇黴素與麥角類衍生物同時使用。
已進行了阿奇黴素與下列主要通過肝內細胞色素P450系統代謝的藥物之間的藥代動力學研究。
阿托伐他汀:每日同時服用阿托伐他汀10mg與阿奇黴素500mg,對阿托伐他汀的血藥濃度沒有影響(HMGCOA-reductaseinhibitionassay)(3羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A還原酶抑制分析)。
卡馬西平:對健康志願者的藥代動力學研究表明,同時套用卡馬西平和阿奇黴素,對卡馬西平及其活性代謝物的血藥濃度無顯著影響。
西咪替丁:在單劑量西咪替丁的藥代動力學研究中,在服用阿奇黴素前二小時用藥,未見阿奇黴素的藥代動力學有所改變。
香豆素類口服抗凝劑:在健康志願者進行的藥代動力學研究中,阿奇黴素並不影響口服單劑量15mg的華法林的抗凝作用。在阿奇黴素上市後,有報導同時套用阿奇黴素和香豆素類口服抗凝劑可使抗凝作用增強。雖然因果關係尚未確定,但是對同時使用香豆素類口服抗凝劑的患者,應注意經常監測凝血酶原時間。
環孢素:在健康志願者中進行藥代動力學研究,每日口服阿奇黴素500mg,連續3天后再口服環孢素單劑量10mg/kg,環孢素的峰濃度和5小時藥時曲線下面積顯著增加。故二者同時使用時必須慎重。如必須同時使用,應監測環孢素的血藥濃度,以便相應調整劑量。
依非韋倫:同時套用阿奇黴素(單劑600mg)和依非韋倫(每天400mg,共7天),未發現具有顯著臨床意義的藥代動力學改變。
氟康唑:同時套用單體氟康唑800mg與單劑阿奇黴素1200mg,未見氟康唑的藥代動力學有明顯改變,阿齊紅黴素的總暴露量和半衰期也無改變,血藥峰濃度則降低18%,但無顯著臨床意義。
茚地那韋:同時套用單劑量的阿奇黴素1200mg,對於茚地那韋(每天3次,每次800mg,連續5天)的藥代動力學無顯著影響。

藥物過量

藥物過量的不良反應與推薦劑量的相同。一旦發現超量使用,可根據病情給予對症和支持治療。

藥理作用

阿奇黴素阿奇黴素

體外試驗和臨床研究均表明,阿奇黴素對以下多種致病菌有效:
革蘭陽性需氧微生物:金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌。
革蘭陰性需氧微生物:流感嗜血桿菌、卡他摩拉菌。
其他微生物:沙眼衣原體。
阿齊紅黴素對於耐紅黴素的革蘭陽性菌有交叉耐藥性。大多數糞鏈球菌(腸球菌)以及耐甲氧西林的葡萄球菌對阿齊紅黴素耐藥
體外試驗和臨床研究已證實,阿奇黴素可預防和治療鳥胞內分支桿菌複合體(由鳥胞內分支桿菌和胞內分支桿菌組成)引起的疾病。細菌產生的β—內醯胺酶不影響阿奇黴素的活性。對以下微生物已有體外研究結果,但是其臨床意義尚不清楚,包括鏈球菌屬(C、F、G)、草綠色鏈球菌、百日咳桿菌、空腸彎曲桿菌、杜克嗜血桿菌、嗜肺性軍團菌、雙路普雷活氏菌、產氣莢膜梭菌、消化鏈球菌屬、包柔螺鏇體、肺炎支原體、梅毒螺鏇體、解脲支原體等。

毒理研究

遺傳毒性:人淋巴細胞試驗、小鼠骨髓微核試驗和小鼠體外淋巴瘤細胞試驗的結果阿齊紅黴素未表現出致突變作用。
生殖毒性:大鼠和小鼠的生殖毒性試驗均表明,當阿奇黴素(經口給藥)劑量達產生中等程度的母體毒性的劑量水平(即200mg/kg/日,按體表面積計算,約為人用藥劑量500mg/kg/日的2-4倍)時,未發現致畸胎作用。
尚未發現對生育力和胎兒的損害。尚無在妊娠婦女中進行充分的和嚴格對照的臨床試驗。由於動物生殖研究的結果並不總是能預測人的情況,因此,只有在確實必要時,孕婦才能使用該品。尚不知該品是否在人乳汁中分泌,由於許多藥物經人乳汁分泌,因此哺乳期的婦女在使用時應注意。
致癌性:尚無有關該品動物長期用藥的致癌性研究資料。

適應證

適用於敏感致病菌株所引起的下列感染:

1.由肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、卡他摩拉菌、金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的需要首先採取靜脈滴注治療的社區獲得性肺炎

2.由沙眼衣原體、淋病雙球菌、人型支原體引起的需首先採取靜脈滴注治療的盆腔炎。若懷疑合併厭氧菌感染,應合用抗厭氧菌的抗菌素。

藥代動力學

口服後迅速吸收,生物利用度為37%。單劑口服0.5g後,達峰時間為2.5~2.6小時,血藥峰濃度(Cmax)為0.4~0.45mg/L。該品在體內分布廣泛,在各組織內濃度可達同期血濃度的10~100倍,在巨噬細胞及纖維母細胞內濃度高,前者能將阿齊紅黴素轉運至炎症部位。
該品單劑給藥後的血消除半衰期(t1/2β)為35~48小時,給藥量的50%以上以原形經膽道排出,給藥後72小時內約4.5%以原形經尿排出。該品的血清蛋白結合率隨血藥濃度的增加而減低,當血藥濃度為0.02μg/ml時,血清蛋白結合率為15%;當血藥濃度為2μg/ml時,血清蛋白結合率為7%。
輕中度腎功能不全患者(腎小球濾過率為10~80ml/min)藥代參數無明顯變化,嚴重腎功能不全者(腎小球濾過率為小於10ml/min)與正常者有顯著差異,全身暴露量增加33%。

鑑別檢驗

阿奇黴素阿奇黴素
⑴取該品,用無水乙醇溶解並稀釋製成每1ml中含阿奇黴素5mg的溶液,作為供試品溶液;另精密稱取阿齊紅黴素標準品,用無水乙醇溶解並製成每1ml中約含5mg的溶液,作為標準品溶液。照有關物質項下的方法測定,供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應分別與阿齊紅黴素標準品溶液的主斑點相同。
⑵該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集772圖)一致。如發現與對照的圖譜不一致時,可取該品適量,加少量丙 酮溶解後,減壓乾燥後測定。
結晶性取該品,依法檢查(附錄ⅨD),應符合規定。鹼度取該品約0.1g,加甲醇25ml,振搖使溶解後,加水25ml,搖勻,依法測定(附錄ⅥH),pH值應為9.0~11.0。有關物質取該品適量,精密稱定,加無水乙醇使溶解並製成每1ml中含阿齊紅黴素20mg溶液,作為供試品溶液;精密量取1.5ml,並取紅黴素標準品30mg,置同一50ml量瓶中,另精密量取供試品溶液1.0ml、0.5ml,分別置50ml量瓶中,均用無水乙醇稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液⑴、⑵、⑶。
照薄層色譜法(附錄ⅤB)試驗,精密吸取上述溶液各2μl,分別點於同一矽膠G薄層板上,以醋酸乙酯-正已烷-二乙胺(10:10:2)為展開劑,展開後,晾乾,噴以顯色劑(取鉬酸鈉2.5g、硫酸鈰1g,加10%硫酸溶液溶解並稀釋至100ml),置105℃加熱數分鐘。
對照溶液⑴中阿奇黴素與紅黴素斑點應分離完全。供試品溶液如顯雜質斑點,各雜質斑點的顏色與對照溶液的主斑點比較,最大的一個雜質斑點應不得深於對照溶液⑵的主斑點(2%);其他任何雜質斑點均應分別不得深於對照溶液⑶的主斑點(1%)。丙 酮取該品適量,精密稱定,加苯製成每1ml中約含40mg的溶液,作為供試品溶液;另取丙 酮適量,精密稱定,加苯製成每1ml中含0.2mg的溶液,作為對照溶液。照有機溶劑殘留量測定法(附錄ⅧP)測定,柱溫為180℃。含丙 酮量不得過0.5%。水分取該品,加吡啶溶解,照水分測定法(附錄ⅧM第一法A)測定,含水分不得過5.0%(非兩水合物)或應為4.0%5.0%(兩水合物)。
熾灼殘渣取該品1.0g,依法測定(附錄ⅧN),遺留殘渣不得過0.3%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(附錄ⅧH第二法),含重金屬不得過百萬分之二十五。異常毒性取該品,加適量無水乙醇(乙醇量為總體積的8%)溶解,加注射用水製成每1ml中含5000單位的溶液,依法檢查(附錄ⅪC),按腹腔注射法給藥,應符合規定。

含量測定

取該品適量,精密稱定,加乙醇適量(每2mg約加乙醇1ml)使溶解,再加滅菌水製成每1ml中約含1000單位的溶液,照抗生素微生物檢定法(附錄ⅪA)測定。1000阿奇黴素單位相當於1mg的C38H72N2O12。

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2013年3月12日,美國食品和藥物管理局發布警告說,目前廣泛使用的抗生素阿奇黴素有引發心臟病的風險。美藥管局當天在一份聲明中警告說,“希舒美”等阿奇黴素藥品有可能引發心臟電活動異常變化,或導致潛在致命的心律不齊。某些特定疾病如血鉀水平過低等的患者,以及正在服用異常心律治療藥物的患者使用阿奇黴素出現上述風險的幾率尤其高。

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