成份
主要成份：西羅莫司。
分子式：CHNO
分子量：914.2
性狀
本品為膠囊劑。
適應症
適用於接受腎移植的患者，預防器官排斥。 建議與環孢素和皮質類固醇類聯合使用。
規格
0.5mg
用法用量
口服。
不良反應
很常見(依據國際醫學組織理事會頻數分類指發生率>10%)：淋巴囊腫、外周性水腫、腹痛、腹瀉、低血鉀、乳酸脫氫酶升高、痤瘡，尿路感染；在較高劑量時很常見：貧血、高膽固醇血症、血小板減少症、高三酯血症(高脂血症)。在陰涼、乾燥、避光的環境中保存。
禁忌
禁用於對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者、孕婦及哺乳期婦女。
注意事項
西柚汁可減緩由CYP3A4調節的本藥的代謝，因而不可用於送服或稀釋本藥。建議服用環孢素口服溶液(改進型)和/或環孢素膠囊(改進型)後4小時，服用西羅莫司。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦及哺乳期婦女禁用。
兒童用藥
本藥用於13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時，應進行血藥谷濃度監測。
老年用藥
在本藥的臨床試驗中，未有充足病例數的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數據表明此藥對於老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。
藥物相互作用
已知西羅莫司是細胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。CYP3A4 和P-gp 的誘導劑可降低西羅莫司的血藥濃度，而CYP3A4 和P-gp 的抑制劑可增加西羅莫司血藥濃度。
環孢素：
環孢素是CYP3A4 和P-gp 的作用底物和抑制劑。已證明其在和西羅莫司合用時，能增加西羅莫司的血藥濃度。聯合服用西羅莫司和環孢素時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。基於環孢素膠囊（改進型）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4 小時後服用西羅莫司（見[用法用量]）。
在一項單劑量藥物-藥物相互作用試驗中，24 例健康志願者同時或在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）300 mg 四小時後服用西羅莫司（雷帕鳴®片劑）10 mg。與新山地明軟膠囊聯合服用時，西羅莫司的平均Cmax 和AUC 分別比單獨服用西羅莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）4 小時後服用，西羅莫司的Cmax和AUC 比單獨服用西羅莫司均上升了33%。
在一項多劑量試驗（150 例牛皮癬患者）中，西羅莫司按0.5，1.5 和3.0 mg/m2/日服用，同時服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）1.25 mg/kg/日，與單獨服用西羅莫司相比，西羅莫司的平均谷濃度增加了67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異（變異係數CV%）為39.7-68.7%。多劑量西羅莫司對服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）後的環孢素谷濃度無明顯影響，但CV%（85.9-165%）高於以往試驗所測數值。
細胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白（P-gp）的抑制劑和誘導劑
不推薦西羅莫司與CYP3A4 和/或P-gp 的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或CYP3A4 和/或P-gp 的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見[注意事項] - 警告）。西羅莫司在腸壁和肝臟中被CYP3A4 同功酶廣泛代謝，並且可被P-gp 藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。西羅莫司在小腸細胞和腸腔間的潛在循環使之可被CYP3A4不斷代謝。因此，西羅莫司的全身吸收和吸收後的消除可被作用於上述兩種蛋白的藥物所影響。CYP3A4 和P-gp 抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升；而CYP3A4 和P-gp 誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降。對於需要使用CYP3A4 的強效抑制劑或強效誘導劑的患者，建議考慮改用對CYP3A4 抑制或誘導作用較弱的藥物。
當西羅莫司與CYP3A4 底物或者抑制劑和/或誘導劑合用時，需謹慎。可抑制CYP3A4 而升高西羅莫司血藥濃度的物質還包括（但不限於）：
·鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米。
·抗真菌藥：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。
·抗生素：克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素。
·胃腸道動力調節藥：西沙必利、甲氧氯普胺。
·其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環孢素、達那唑（炔睪醇）、HIV-蛋白酶抑制劑（如利托那韋、茚地那韋）。
·西柚汁
可誘導CYP3A4 而降低西羅莫司的血藥濃度的物質還包括（但不限於）：
·抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。
·抗生素：利福布丁、利福平、利福噴丁。
·草藥製劑：聖約翰草[St. John’s Wort]（貫葉連翹，金絲桃素）。
西羅莫司與以下部分藥物同時服用時的藥代動力學相互作用討論如下。與以下藥物的相互作用進行了研究：
地爾硫卓：地爾硫卓是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；如果與地爾硫卓合用，應監測西羅莫司的濃度並在需要時調整劑量。18 例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液10 mg 和地爾硫卓120 mg，西羅莫司的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax，tmax和AUC 分別增加1.4、1.3 和1.6 倍。西羅莫司不影響地爾硫卓或其衍生物（去乙醯地爾硫卓和去甲基地爾硫卓）的藥代動力學。
紅黴素：紅黴素是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑，應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量；不推薦西羅莫司片劑與紅黴素同時服用（見[注意事項] - 警告）。24 例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次和紅黴素片劑（達穩態濃度）800 mg，每8 小時1 次，西羅莫司和紅黴素的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加4.4 和4.2 倍，而tmax增加0.4 小時。紅黴素的Cmax和AUC 分別增加1.6 和1.7 倍，而tmax增加0.3 小時。
酮康唑：酮康唑是CYP3A4 和P-gp 的強效抑制劑；不推薦雷帕鳴®與酮康唑同時服用（見[注意事項]- 警告）。服用雷帕鳴®口服溶液後，多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度，反映在西羅莫司的Cmax、tmax 和AUC 分別增長了4.3 倍、38%和10.9 倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12 小時的穩態血漿濃度。
利福平：利福平是CYP3A4 和P-gp 的強效誘導劑；不推薦雷帕鳴®與利福平同時服用（見[注意事項]- 警告）。給予14 例健康志願者多劑量服用利福平600 mg/日，連續14 日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5 倍（範圍為2.8-10），表明AUC 和Cmax分別平均下降約82%和71%。對於需要服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。
維拉帕米：維拉帕米是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量。26 例健康志願者同時服用西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次，和維拉帕米180mg，每12 小時1 次（達穩態濃度），西羅莫司和維拉帕米的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加2.3 和2.2 倍，而tmax無明顯變化。維拉帕米的藥理活性S-對映體的Cmax和AUC 均增加1.5 倍，而tmax減少1.2 小時。
不需調整劑量即可同時服用的藥物
下列藥物在研究中未發現有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時服用，且無需調整劑量。
·阿昔洛韋
·阿托伐他汀
·地高辛
·格列本脲
·硝苯地平
·炔諾孕酮/炔雌醇（Lo/Ovral）
·潑尼松龍
·磺胺甲基異噁唑/甲氧苄氨嘧啶（複方新諾明）
其它藥物-食物的相互作用
服用西羅莫司片劑後，西羅莫司的生物利用度可因進食而受到影響。為儘可能地減少血藥濃度差異，西羅莫司應恆定地與或不與食物同服。
西柚汁可減緩由CYP3A4 介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-gp 介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運。這種果汁不可用於送服西羅莫司片劑。
藥物-草藥的相互作用
St. John’s Wort（貫葉連翹）可誘導CYP3A4和P-gp。由於西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受西羅莫司治療的患者中使用St. John’s Wort 可導致西羅莫司的血藥濃度降低。
HMG-CoA 還原酶抑制劑、貝特類藥物
聯合服用西羅莫司與HMG-CoA 還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。
鈣調磷酸酶抑制劑
在聯合服用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑的患者中，有鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合徵/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的病例報導。
疫苗
免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在雷帕鳴®治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗；活疫苗包括（但不限於）麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a 傷寒。
藥物-實驗室檢查相互作用
未進行西羅莫司與常用臨床實驗室檢查的相互作用方面的試驗。
藥理毒理
西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制抗原和細胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發的T淋巴細胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結合蛋白-12 (FKBP-12)結合，生成一個免疫抑制複合物。此西羅莫司FKBP-12複合物對鈣神經素的活性無影響。此複合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關鍵的調節激酶)結合，並抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1期向S期的發展。 實驗模型研究表明，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應，並延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療後6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。 在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應 ：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。
藥代動力學
在健康志願者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服後的西羅莫司藥代動力學。 吸收 西羅莫司口服後，迅速吸收 ；在健康志願者中，單劑量口服後的平均達峰時間約為1小時。在腎移植受者中，多劑量口服後的平均達峰時間約為2小時。西羅莫司的系統利用度估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。 食物的影響 ：在22例健康志願者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性 ：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達峰時間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為儘可能地減少差異，本藥應恆定地與或不與食物同服。 分布 在穩定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。 代謝 西羅莫司為細胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。 排泄 健康志願者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司後，放射活性的大部分(91%)在糞便中發現，僅少量(2.2%)經尿排泄。 腎移植患者中的藥代動力學 腎移植患者，每日與環孢素和皮質類固醇類同時服用西羅莫司口服溶液，其藥動學參數如下(根據移植後1、3、6月收集的數據匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數無統計學意義的差異。 2 mg劑量組(N=19) ：Cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/mL ；Tmax,ss - 3.01±2.40 h ；AUCt,ssb - 158±70 ng/h/mL ；CL/F/WTc 182±72 mg/h/kg。 5 mg劑量組(N=23) ：Cmax,ssb - 37.4±21 ng/mL ；Tmax,ss - 1.84±1.30 h ；AUCt,ssb - 396±193 ng/h/mL ；CL/F/WTc 221±143 mg/h/kg。 a. 在服用環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)後4小時，服用西羅莫司。 b. 這些參數均為標準化的劑量，以作統計比較。 c. CL/F/WT = 口服劑量清除率 西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±SD) ：2 mg/日劑量組為8.59±4.01(n=226)，5 mg/日劑量組為17.3±7.4(n=219) ；與AUC顯著相關(r2=0.96)。在多劑量試驗中，無首劑負荷量，每日給藥2次，在連續6日達到穩態之後西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍於維持量的負荷量，在多數患者中可在1日內接近穩態。在穩定的腎移植患者中，多劑量給藥後，終末清除半衰期(t?)的均值±SD估計約為62±16小時。 特殊人群的藥代動力學 ： 肝功能損傷 ：西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志願者，和18例按Child-Pugh分級為A型或B型肝功能損傷、但無其它與之有關的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液後，其藥動學參數的均值±SD如下。 正常人群組 ：Cmax,ss - 78.2±18.3 ng/mL ；Tmax,ss - 0.82±0.17 h ；AUC - 970±272 ng/h/mL ；CL/F/WT - 215±76 mg/h/kg。 肝功能損傷組 ：Cmax,ss - 79.9±23.1 ng/mL ；Tmax,ss - 0.84±0.17 h ；AUC - 1567±616 ng/h/mL ；CL/F/WT - 144±62 mg/h/kg。 與肝功能正常組的數據相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和半衰期的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時，而肝功能損傷組則增至113±41小時。由Cmax和Tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴重肝功能障礙的患者上的藥動學尚不清楚。對於輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調整劑量。 腎功能損傷 ：尚不清楚腎功能損傷對於西羅莫司的藥動學的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。 兒童 ：兒科患者的藥代動力學數據有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動學數據如下 （以血透或腹膜透析維持穩定的藥動學參數，均值±SD，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ： 5-11歲年齡組（9人） ：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。 12-18歲年齡組（11人） ：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。 老年人 ：在本藥的臨床試驗中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數值相近。 性別 ：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低於女性12% ；男性的半衰期明顯長於女性，分別為 72.3小時和61.3小時，藥代動力學的這些差異不需按性別調整劑量。 種族 ：在同時服用本藥、環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)的大規模的III期臨床試驗中，於移植後服用西羅莫司2 mg/日和5 mg/日的前6個月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無統計學意義的差異。
貯藏
遮光，密封保存。
有效期
24 月
