肝豆狀核硬化

肝豆狀核硬化

先後發現一組病例,臨床酷似多發性硬化的表現,而屍檢卻缺乏中樞神經系統特徵性的硬化斑,命名為假性硬化症。

【概念】

早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先後發現一組病例,臨床酷似多發性硬化的表現,而屍檢卻缺乏中樞神經系統特徵性的硬化斑,命名為假性硬化症。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化症,其病理特徵是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性,命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall定名肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration ,HLD)或Wilson氏假性硬化症,後人又稱為Wilson病(Wilson’s disease,WD)。

【病因病機、發病機制】

一、中醫病因病機
本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚,諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧,精不化血,精血兩虛,筋脈失養,乃至火生風動,故肢體震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足,虛火內生,火性炎上,心神被擾,則神志癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄,發為黃疸;肝膽濕熱久蘊,肝絡瘀熱互結,積聚成痞積;積聚日久,經隧不通,津液不能輸布,聚津為濕為水,發為膨脹;肝失條達,肝氣橫犯脾土,脾失健運,痰濁郁毒內生,上泛阻於舌本,乃見口涎唾滴,構音不清;郁毒循肝脈上注於目,角膜呈色素之環;腎陰不足,精不生髓,脊骨失濡,故出現佝僂、骨折諸症。一言以蔽之,皆緣先天稟賦不足,腎中陰精匱乏所致。
二、西醫病因及發病機制
正常成人每天從食物中吸收銅約2~4mg,進入血液的銅離子先與白蛋白疏鬆結合後,90%~98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白;僅約5%與白蛋白或組氨酸等胺基酸和多肽疏鬆結合,其大部分經膽道系統排泄,極少數由尿中排出。本病屬於常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病,但其銅代謝異常的機理,迄今尚未完全闡明,目前較為公認的是:膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。
【病理】
HLD的肝臟病理變化,一般呈小葉性肝硬化,表面有大小不等的結節,光鏡示肝細胞嚴重壞死,肝纖維囊高度細胞浸潤;萎縮的肝小葉內結締組織明顯增生,組織化學證明肝組織內不規則島狀分布的銅顆粒沉著。電鏡下肝細胞漿內出現大而不規則、高電子密度的溶酶體,內含大小不一的緻密顆粒和低密度脂滴,有界膜包繞,部分界膜不清,組化證實有大量銅沉積.大腦半球常呈現不同程度萎縮,基底節額斷面見豆狀核色素沉著加深,可見軟化空洞灶;不少病例在額葉、丘腦、內囊等處出現軟化灶.光鏡:主要在基底節及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、異常血管增生灶及膠質細胞增生等,後者的特徵變化是,出現變性星形細胞(Alzheimer Ⅰ型細胞)和Opalski細胞,尤以變性星形細胞Ⅱ型最為常見。

【臨床表現】

一、症狀與體徵
臨床主要表現神經精神症狀與肝臟症狀兩大方面。歐美報導,約70%的HLD患者以神經症狀為首發症狀,肝臟症狀次之。但我們統計近7年1011例患者以神經症狀起病者480例(47.48%),肝臟症狀起病者404例(39.96%),其次為骨關節及腎臟損害症狀。
(一)神經精神症狀
1.震顫 早期常限於上肢,漸延及全身.多表現為快速、節律性,粗大似撲翼樣的姿位性震顫,可並有運動時加重的意向性震顫。
2.發音障礙與吞咽困難 多見於兒童期發病的HLD.說話緩慢似吟詩,或音調平坦似念經,或言語斷輟似吶吃;也可含糊不清、暴發性或震顫性語言.吞咽困難多發生於晚期患者。
3.肌張力改變 大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高,往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
4.癲癇發作 較少見。作者總結418例HLD中,11例(2.6%)於病程中出現不同類型癲癇發作,其中10例為全身強直-陣攣發作或部分性運動發作,僅1例為失神發作。
5.精神症狀 早期病人智慧型多無明顯變化,但急性起病的兒童較早發生智力減退;大多數HLD具有性格改變,如自制力減退、情緒不穩、易激動等;重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等,可引起傷人自傷行為。少數患者以精神症狀為首發症狀,易被誤診為精神分裂症。
(二)肝臟症狀 以肝臟症狀為首發症狀有:
1.通常約5~10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆狀核變性.臨床表現為,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸,病情迅速惡化,多於一周至一月左右死亡,往往在其同胞被確診為HLD後,回顧病史時方考慮本病可能。
2.約半數患者在5~10歲內,出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水,不久迅速恢復。數年後當神經症狀出現時,肝臟可輕度腫大或不能捫及,肝功能輕度損害或正常範圍,但B超檢查已有不同程度損害。
3.少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水,酷似肝硬化的表現.經數月至數年,消化道症狀遷延不愈或日益加重,而漸漸出現震顫、肌僵直等神經症狀.神經症狀一旦出現,肝症狀迅速惡化,多於幾周至2~3月內陷入肝昏迷.因此對原因不明的肝硬化少兒患者。
4.部分青少年患者可表現緩慢進行脾臟腫大,並引致貧血、白細胞或(及)血小板減少等脾功能亢進徵象,一般在脾切除或/及門脈分流術後不久,出現神經症狀並迅速惡化,常於短期內死亡;少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經症狀。
5.肝症狀發生於其他症狀後
(1)先出現神經症狀,長期誤診或不規則驅銅治療,神經症狀遷延達晚期,漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。
(2)以神經症狀獲得正確診斷,體檢時才發現輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。
(三)角膜色素環(Kayser-Fleisher環,K-F環) 肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色、灰色環。
二、臨床分型
(一)潛伏型(亞臨床型) 一般為先證者的一級親屬,在進行銅代謝篩選檢查時發現。
(二)顯性型(臨床表現型)
1.腦型(以神經症狀為核心症狀)
(1)廣義肝豆狀核變性型 臨床特徵為:①一般於15歲以前發病;②肌僵直顯著,震顫輕;③晚期呈全身扭轉痙攣。
(2)舞蹈-手足徐動型 兒童多見,以臉面不自主扭動和四肢不規則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特徵,少數呈投擲樣運動。
(3)假性硬化型:臨床特徵為:①大多於20歲以後起病;②全身震顫較明顯,而肌僵直較輕。
(4)精神障礙型 以重精神症狀為首發症狀,神經症狀較輕或缺如,常易誤診為精神分裂症等各種重精神病。
2.脊髓型或腦脊髓型 此型極少見,脊髓型臨床特徵為:①多見於10~20歲男性患者;②對稱性痙攣性截癱為主要表現.如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦症狀,稱腦脊髓型。
3.骨-肌型 臨床特徵為:①大多於17~18歲左右發病;②明顯骨關節症狀及四肢近端肌無力、肌萎縮;③神經症狀和肝症狀較輕或缺如;④病情發展緩慢,預後較良好。但作者長期隨訪發現,晚期也可出現肌僵直等錐體外系或/及肝臟症征。
4.腹型 臨床特徵為:①5~10歲前常以發熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起病;②進展迅速,往往在一周至一月內死亡;③生前無錐體外系症狀。
5.腦-內臟混合型 本組以肝型最多見,臨床表現多樣,主要有下列特徵:①青少年發生緩慢進行性脾腫大,酷似門脈高壓症;②兒童期發生原因不明的進行性肝硬化.如晚期出現神經症狀,稱腦-肝型。另一部分腦型患者,不恰當或不規則治療而達晚期,常並有肝硬化等肝症狀,亦屬腦-肝型範疇。此外,以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者,稱腎型;以明顯腦症狀並心臟症狀為主證者稱腦-心型。

【診斷與鑑別診斷】

一、診斷標準
肝豆狀核變性診斷標準:
1.家族遺傳史:父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死於原因不明的肝病者。
2.緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系症狀、體徵或/及肝症狀。
3.肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4.血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。
5.尿銅>1.6μmol/24h。
6.肝銅>250μg/g(乾重)。
判斷:①凡完全具備上述1~3項或2及4項者,可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無症狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者,應懷疑HLD。
凡具下列情況應高度懷疑HLD患者,都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環和銅代謝測檢。
1.已證實HLD患者的同胞。
2.同胞中有幼年死於暴發性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3.兒童或少年發生原因不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂,均需注意與HLD鑑別,必要時,需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
二、鑑別診斷
1.肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合徵或門脈性肝硬變等肝病鑑別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常;亦無角膜K-F環。
2.假性硬化型HLD需與帕金森病鑑別,肝豆狀核變性型HLD需與特發性肌張力障礙鑑別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環,可與HLD區別。

【治療】

一、低銅飲食
減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分。
二、中醫治療
在30多年的研究期間,肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例,觀察表明其對為臨床症狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實踐中我們逐步發現HLD患者除多數存在熱象以外,尚有其它中醫證型。為此,擬訂了肝豆湯(片)II號,臨床獲得良療效,為HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
三、西醫治療
(一)二巰基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含雙巰基的化合物,水溶液不穩定,故配成10%油劑溶液,僅供肌內注射,已趨向淘汰。。缺點是:①副反應多,如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療;長期連續套用,排銅作用逐漸衰減。
(二)二巰丁二酸(dimercaptosuccinic acid,DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodium dimercaptosuccinate,Na-DMS) Na-DMS靜注後,血濃度迅速達高峰,4小時排泄80%,無蓄積作用。優點為:①Na-DMS排銅量較高,不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外,副反應較少,可作為長期維持用藥。缺點為:Na-DMS出血傾向較重,易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜。
(三)二巰丙磺酸鈉(Sodium dimercaptosulphonate, DMPS) DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似,但毒性較BAL低約20倍,排銅效果遠強於BAL。優點為:在各種排銅藥物中,尿排銅量最高,副反應少。缺點為:偶見粒細胞缺乏症。
(四)D-青黴胺(penicillamine, PCA) PCA化學名為β,β-二甲半胱氨酸(β,β-dimethyl cysteine),它是青黴素的水解產物,臨床主要套用右鏇青黴胺(D-penicillamine)和正-乙醯消鏇青黴胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。 優點為:尿排銅增加達24.4μmol/24h,僅次於DMPS,而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅製劑等。缺點為:(1)副反應多,早期易發生過敏反應和白細胞減少,長期服藥可發生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏症及再生障礙性貧血等嚴重副反應;(2)長期服用, 排銅作用逐漸衰減。因此,儘管國內外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療,但由於多種副反應,使需要終身服用排銅的HLD,往往被迫停藥。因此,作者倡導多種排銅藥中西醫結合綜合治療為佳。
(五)依地酸二鈉鈣(calcium disodium edtate,CaNa2EDTA) 口服吸收差,臨床常採用肌內或靜脈注射,於注射後1小時左右均勻地分布全身細胞外液,但不能進入紅細胞內,藥物屬水溶性,故不易透過血-腦屏障,腦內濃度極低。優點為:價格低廉,副反應小,尿排銅高於BAL。缺點為:(1)因與鋅、鐵絡合遠高於銅;(2)連續使用,尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量套用,可引起腎臟損害;(4)排鋅、鐵遠高於排銅。
(六)三乙烯羥化四甲胺(triethylene tetramine dihydrochloride,trientine,TETA) TETA是一種多胺類金屬絡合劑,1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收,迄今尚無有關TETA在體內代謝的研究報導。有人認為TETA在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合,使尿排銅增加。優點為:TETA排銅效果較高。缺點為:價格昂貴,可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
(七)鋅製劑 多數學者證明,食物中的鋅抑制銅的吸收,血液中銅和鋅的含量呈負相關,血漿鋅濃度增高, 銅含量相應減少。作者等(1986)對49例HLD口服硫酸鋅治療,36例於治療3周后尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅,均於4周內尿排銅顯著增高。表明鋅製劑對體內貯積的銅有一定的清除作用。
【預後】
本病除少數患兒出現酷似暴發性肝的臨床表現,於短期內死亡外,其自然病程大多呈緩慢進行性經過,約於起病後4~5年死於肝功能衰竭,或陷入植物人狀態,死於肺炎等併發症。能生存10年以上者,極少見,故預後不良。但在驅銅療法進步的今天,絕大部分早~中期患者通過系統的中西醫結合治療,往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。

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