發病原因
化學品如殺蟲劑苯和其他有機溶劑與MM發病亦有一定的關係吸菸飲酒現認為與MM發病無關
已有雙胞胎和家庭MM發病的報導但尚無證據證明MM是一種遺傳性疾病現許多研究集中於HLA染色體異常癌基因和與MM有關的環境變化上有研究表明HLA-B5HLA-C點的一些抗原如：HLA-CSC2也可能與MM有關在染色體異常方面較有特異性的14q+的異常約占MM病的32%其他一些染色體異常均為非特異性另外癌基因如N-rasc-myc等的激活以及抑癌基因如RbP53等缺陷或丟失與：MM的發病有一定的關係尤其是近年來對抗凋亡的基因bcl-2的研究使對MM的發病有了進一步的了解
免疫系統的慢性抗原刺激如細菌病毒感染等在MM發病中可能起重要作用但各種研究結果不一致需做進一步的流行病學研究在AIDS高危人群中亦有MM發病的報導但兩者的關係不清
發病機制
近年來的研究指出約有80%的患者存在非整倍體骨髓瘤細胞群表達前B普通急性淋巴細胞白血病抗原(CMLLA)Ruiz Angulles報導2例多發性骨髓CALLA陽性細胞表達早期到晚期的B細胞相關抗原如HL-A-DRCD20CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓標本和培養骨髓標本研究發現骨髓瘤患者前B惡性腫瘤細胞群共同表達胞漿µCMLLA末端脫氧核苷酸轉移酶(TDT)和漿細胞抗原(PCA-2PC-1)重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因重排證實這些細胞的單克隆性經免疫表型及標記指數雙標記表明此前B惡性細胞的增殖活性超過骨髓瘤細胞可能代表骨髓瘤的幹細胞以上結果提示所有血液系腫瘤起源於一種共同的腫瘤性祖細胞
現已知許多生長因子與B細胞的生長和分化有關白細胞介素4(IL-4)刺激休止期B細胞進入DNA合成IL-5促使細胞增殖IL-6誘導B細胞最後分化成熟到分泌免疫球蛋白的漿細胞IL-6是骨髓瘤細胞的最重要的生長因子在進展期的患者中IL-6水平升高C反應蛋白的含量受IL-6調節故可間接反映IL-6的量且測定方法簡單便於觀察
其他生長因子通過IL-6的途徑影響骨髓瘤細胞如粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤細胞對IL-6的反應從而提高增殖率IL-1αIL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)能誘導骨髓瘤細胞自身分泌IL-6增多的機制刺激骨髓瘤細胞生長能抑制骨髓瘤細胞的因子有γ干擾素
溶骨性損害是本病的重要表現之一目前認為骨髓瘤的溶骨損害並非腫瘤細胞浸潤引起而是因瘤細胞分泌破骨細胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨細胞激活在骨髓瘤浸潤病灶的附近刺激局部骨吸收同時抑制成骨活性OAF的活性為IL-1.淋巴毒素TNF所介導皮質激素或γ干擾素可阻止這些細胞因子的生成
導致腎臟病變的原因是綜合性的有高鈣血症瘤細胞直接浸潤游離輕鏈以及其他蛋白成分引起腎澱粉樣變尿酸產生增多間質內尿酸結晶沉澱大量輕鏈和尿酸可阻塞腎小管管腔以致腎單位阻塞性萎縮;輕鏈還可直接損傷腎小管上皮細胞影響濃縮功能導致胺基酸糖磷鉀及其他電解質的丟失增多即成人Fanconi綜合徵個別病例可伴腎病綜合徵以上眾多的因素中以高鈣血症及輕鏈損傷腎小管最為重要
病狀體徵
1.骨痛是本病最常見的症狀發生率占70%～80%腰背部和肋骨痛為最多可因活動而加劇持續性局部痛或壓痛提示可能有病理性骨折溶骨損害多見於椎骨顱骨肋骨鎖骨肩胛骨及骨盆X線表現為多發性穿鑿樣損害骨質稀疏與病理性骨折
本病的骨質破壞很少伴有新骨形成故放射性核素骨掃描的檢出率低若有骨痛症狀而X線無異常的患者可進行CT或磁共振影像檢查有助於提高檢出率溶骨損害可能致高鈣血症骨髓瘤浸潤骨質明顯時可能局部隆起形成腫塊
2.免疫缺陷 本病的感染髮病率明顯增高常見的病源菌包括肺炎球菌葡萄球菌大腸埃希桿菌及流感嗜血桿菌免疫缺陷的機制是多方面的如抗體生成減少粒細胞溶酶體減低粒細胞移動低於正常以及補體功能異常此外一些患者的T細胞功能雖然正常但CD4+細胞亞群降低CD4/CD8比值減低感染可伴C反應蛋白升高(IL-6升高)引起腫瘤細胞增生促使疾病進展故感染是本病死亡的主要原因
病毒感染也有所增多常見的有帶狀皰疹
3.腎臟損害 90%的患者可出現蛋白尿特點為不伴高血壓幾乎全為輕鏈僅含少量白蛋白用免疫電泳或免疫固定電泳檢測本周蛋白尿的陽性率為80%約有50%患者診斷時有血清肌酐含量升高上海市綜合分析130例多發性骨髓瘤其中伴有不同程度的腎臟損害者共86例占66.2%有32例系慢性腎功能不全急性腎功能不全的發生率1%～2%可發生在腎功能正常的情況下促發因素有脫水急性感染靜脈腎盂造影高血鈣以及套用腎毒性藥物
4.單克隆免疫球蛋白(M-蛋白) 血清蛋白電泳顯示M峰者約占80%可能是最早發現的異常10%表現為低丙種球蛋白血症10%電泳無異常發現收集國內部分醫院近10年共440例多發性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%IgA型占20.5%輕鏈型(BJ型)占17.5%IgD型占6.6%雙克隆型占1%另有3%的患者診斷時未檢出M-蛋白其餘2.1%的患者未定型免疫電泳及濃縮尿標本檢測M-蛋白陽性率80%κ∶λ之比為2∶1IgG與IgA型患者中2/3可出現本周蛋白尿由於M-蛋白的類型不同臨床表現也有所不同如IgGIgA型的M-蛋白有較高的黏稠度高濃度時可出現高黏滯綜合徵;輕鏈型病程短預後差腎功能不全者多;IgD骨髓瘤的發病年齡較其他類型輕多見於50歲以下尿輕鏈以λ占優勢生存期短以及易合併骨漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤據報導我國IgD骨髓瘤明顯高於西方國家(1%～3%)
5.貧血和血小板減少 80%的本病患者可伴貧血一般為正細胞正色素性也可出現血小板減少貧血和血小板減少系由於正常骨髓被增生的瘤細胞所替代但二者不成比例迄今未證實造血抑制物的存在近期研究提示骨髓瘤貧血患者的紅細胞生成素水平明顯低下導致紅細胞生成不良給予重組人紅細胞生成素治療有效粒細胞減少極為少見;凝血障礙可因血小板功能不良或M-蛋白與凝血因子的相互作用所致
6.神經系統症狀僅見於少數患者 如脊髓壓迫所致的癱瘓神經根疼痛及排便障礙;澱粉樣變浸潤周圍神經引起腕管綜合徵(carpal tunnel syndrome);高黏滯度導致頭痛無力視力障礙及視網膜病變
7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白則可出現雷諾現象循環障礙及壞疽澱粉樣變的發生率我國僅占7%左右表現為巨舌心臟擴大心功能不全心律失常腎功能不全淋巴結或肝脾腫大均不多見
8.臨床分期 目前均採用Durie&Salmon於1975年提出的分期法根據治療前與預後有關的各種因素(血紅蛋白鈣M-蛋白量以及骨骼受累程度)估計全身腫瘤負荷程度：低度負荷(Ⅰ期)：<0.6×1012細胞/m2;中度負荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012細胞/m2;高度負荷(Ⅲ期)：>1.2×1012細胞/m2每期根據腎功能區分為：“A”血清肌酐<177µmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177µmol/L(2mg/dl)Ⅰ期的中位生存期>60個月ⅡⅢ期的中位生存期分別為43個月及23個月ⅠA的患者一般不需治療應密切觀察判定是否為進展性骨髓瘤可根據明顯的臨床症狀和漸進性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出現或增多。
檢查化驗
1.周圍血象貧血一般為中度屬正常細胞正常色素型可見紅細胞大小不一血中可有少量幼粒幼紅細胞白細胞及血小板早期多正常淋巴細胞和嗜酸粒細胞稍增多晚期常有全血細胞減少多系骨髓浸潤和化療藥物抑制的結果由於血漿球蛋白顯著增高塗片上紅細胞常排列成緡錢狀紅細胞沉降率顯著增快魏氏法可高達100～150mm/h此在其他疾病少見並為紅細胞計數及血型鑑定帶來困難
2.骨髓檢查具有特異診斷的意義在疾病初期骨髓病變可呈局灶性結節性分布因此一次檢查陰性不能排除本病宜作多部位穿刺由於胸骨易累及必要時胸骨穿刺應是重要診斷步驟在骨壓痛或X線片發現有病變的部位穿刺陽性機會較多骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍當漿細胞在10%以上伴有形態異常應考慮骨髓瘤的可能骨髓瘤細胞雖與漿細胞相類似但細胞大小形態不一成熟度也不同直徑一般為15～30µm圓形至橢圓形;核直徑為5～7µm大小偏於一旁有1～2個核仁核染色質較細緻疏鬆極少排列成輪軸樣核周圍淡染環多消失胞質豐富或中等量呈嗜鹼性深藍色不透明的泡沫狀有的漿內可有少量嗜苯胺藍顆粒嗜酸球狀包涵體(russell體)大小不等的空泡(如桑葚狀細胞morula cell或Mott cell)或棒狀大小體如果細胞質內充滿大而淺藍色空泡並具有立體感則稱為葡萄狀細胞(grape cell)在IgA的骨髓瘤中還可見到火焰狀漿細胞和貯積細胞(thesaurismosis)胞質多而呈網狀結構並可見到2個核3個核及少數多核的骨髓瘤細胞骨髓瘤細胞在塗片中分布不均勻常成小堆集積
少數患者骨髓穿刺困難因為骨髓組織呈膠凍狀黏滯度很大且由於骨髓組織中夾雜有瘤細胞極度增生及造血細胞貧乏的區域如果穿刺針恰好位於增生不良的地區即不易取得骨髓組織
電鏡下發現骨髓瘤細胞的粗糙內質網十分豐富具有多形性;核糖體普遍減少高爾基體發達;線粒體一般較大數目增多嵴高而膨脹骨髓瘤細胞胞質中含有很多形態變異的有界膜的包涵體細胞核內可見有單層膜包圍的包涵體或細絲狀平行排列的棒束狀小體可能系貯藏蛋白的堆積
(1)高球蛋白血症和M蛋白出現：約95%患者血清總蛋白超過正常球蛋白增多白蛋白正常或減少白/球蛋白比例倒置在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形即M球蛋白主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區帶少數有雙峰可與正常人多株細胞免疫球蛋白淡染均勻圖形相區別在紙上電泳分析中單克隆IgG型M球蛋白移動速度可與γ蛋白相等單克隆IgA型在β區單克隆IgMIgE型在γ與β區之間由於正常IgD和IgE濃度都很低它們的單克隆免疫球蛋白要超正常濃度10倍以上電泳中才出現單株峰移動在γ或β區套用免疫電泳按M成分的不同可分為下列各型：①IgG型占50%～60%;②IgA型占20%～25%;③凝溶蛋白或輕鏈型占20%;④IgD型占1.5%常伴有λ輕鏈;⑤IgE型和IgM型則甚為罕見分別僅占0.5%和<0.1%此外尚有1%的多發性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白稱“非分泌型”骨髓瘤少數患者血清中尚存在冷球蛋白後者在4℃低溫自行沉澱但在37℃又重新溶解
(2)本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多餘輕鏈所構成分子量小可通過腎小球膜而從尿中排出50%～80%的骨髓瘤患者可陽性當尿液逐漸加溫至45～60℃時本周蛋白開始凝固繼續加熱至沸點時重新溶解;再冷至60℃以下則又出現沉澱蛋白電泳可在β區或介於β與γ區之間出現1～2條本周蛋白區帶本周蛋白來自血液由於尿中大量漏出所以在血清蛋白電泳中反而不能測得波峰在本病初期本周蛋白常間歇出現晚期才經常出現故本周蛋白陰性不能排除本病應反覆查尿最好查24h尿或將尿液濃縮300倍方可提高本周蛋白檢測陽性率此外本周蛋白並非本病所特有如慢性白血病骨骼轉移癌多發性肉瘤紅細胞增多症老年性骨質軟化症以及纖維囊性瘤等亦可呈現陽性反應
由於骨質廣泛破壞大量的鈣進入血液循環出現高鈣血症血磷主要由腎臟排出故腎功能正常時血磷正常但晚期病人尤其是腎功能不全時血磷可顯著升高由於骨髓瘤主要是骨質破壞而無新骨形成因此血清鹼性磷酸酶大多正常或輕度增高此與骨轉移癌有顯著區別由於瘤細胞的分解核蛋白破壞可出現高尿酸血症嚴重時引起尿酸結石約70%患者因本周蛋白與游離鈣在腎小管內結合沉澱及腎小球毛細血管中蛋白淤積而引起腎單位的破壞及腎功能減退可出現蛋白尿管型尿及血尿血清尿素氮和血肌酐增高部分患者血膽固醇顯著降低治療後可上升
影像學檢查：多發性骨髓瘤好發於脊柱肋骨顱骨胸骨和骨盆等含紅骨髓的部分為成年人造血最活躍之處所以脊柱累及的機會最多長骨如股骨和肱骨的近端通常僅在晚期時受累膝和肘以下累及者很罕見約10%患者骨骼可有X線陽性發現
骨骼X線表現可有以下3種類型：
1.瀰漫性骨質疏鬆 早期病人在脊柱肋骨和骨盆等處容易見到瀰漫性骨質疏鬆如用顯微X線攝影已可見骨小梁變薄和破壞個別有骨質硬化
2.溶骨破壞 可見多個圓形邊緣清楚如鑽鑿狀或鼠咬狀骨質缺損陰影常見於顱骨骨盆脊柱股骨肱骨頭和肋骨
3.病理性骨折 常位於肋骨和脊柱脊柱可呈壓縮性骨折
預防保健
多發性骨髓瘤在老年人發病率較高具體病因不十分清楚但有許多危險因素需要預防以降低發病率
1.電離輻射 是最重要的危險因素例：在日本廣島核子彈爆炸區的倖存者幾乎1/3的人以後死於多發性骨髓瘤應對核設施及一些放射性物質嚴密防護防止泄漏
2.環境因素 大氣中的有害氣體接觸苯及有機溶劑的生活工作環境均為本病的高危因素
3.某些慢性炎性刺激會導致B-淋巴細胞的增殖變異或突變導致發病故應積極控制感染提高機體的免疫能力及時清除外來的抗原。
治療用藥
(一)治療
1.常規治療 約90%的患者需採取積極治療10%表現為病情緩慢歷經多年無進展不需立即治療治療包括2個方面一是支持療法二是全身化療
(1)支持療法：疾病活動期應多飲水每天2～3L保持尿量>1500ml/d有利於輕鏈鈣尿酸的排泄有高鈣血症者應緊急處理可用腎上腺皮質激素及靜脈輸注生理鹽水促進鈣的清除有效的化療也可降低血清鈣的水平如以上方法無效可用骨膦降鈣素及硝酸鎵化療期間配合用別 嘌醇300mg/d以治療高尿酸血症
貧血的糾正可酌情輸注壓積紅細胞及合併使用雄性激素根據病情需要補充鐵劑葉酸或維生素B12但療效有限伴有紅細胞生成素水平低下者可套用紅細胞生成素化療有效的病例血紅蛋白可隨之上升
血漿置換用於高黏滯綜合徵或急性腎功能不全由於M-蛋白的減少致使腎功能改善慢性透析應在取得化療反應後開始積極控制感染至關重要因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因出現下肢神經系統症狀嚴重背痛排便障礙者應急行脊髓造影及磁共振影像以明確診斷若能在發生癱瘓前及時診斷早期放療神經系統症狀或能恢復
(2)全身化療：凡屬ⅡⅢ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需進行化療標準的化療方案是烷化劑氧芬胂(馬法蘭)加潑尼松(強的松)(MP方案)間歇脈沖式套用服藥4～7天間歇4～6周常用劑量如下：氧芬胂(馬法蘭)8mg/(m2·d);潑尼松(強的松)25mg/(m2·d)劑量應按個體骨髓耐受性調整血清和(或)尿M-蛋白量可作為腫瘤負荷的指標M-蛋白減少50%為有效完全緩解以M-蛋白消失骨髓恢復正常為標準;本方案有效率50%～60%完全緩解占3%治癒極為罕見近年的研究表明採用MP方案治療生存期與潑尼松(強的松)的劑量有關較大劑量的潑尼松(強的松)明顯可延長生存期腫瘤細胞殺傷量的估計是根據血清M-蛋白量的檢測血清M-蛋白一般在治療後3個月下降故3個月以後要全面評價血尿骨髓若無血清或尿M-蛋白減少應考慮採用補救治療化療緩解者骨痛高鈣血症貧血乏力改善感染減少療程通常為1年取得腫瘤細胞減少75%者緩解期多數可保持2～3年緩解期的殘存瘤細胞增生低下休止在GO/G1期對化療不敏感故可停止化療定期監測各項指標復發的患者約80%可取得二次緩解
聯合化療至20世紀70年代初引入M2方案被國內外臨床醫生廣泛採用有效率87%Goldie等提出交替使用不同作用方式組成的聯合方案VMCP/VBAP目前認為聯合化療作為誘導緩解優於MP方案提高了緩解率及明顯減少耐藥細胞數量然而遺憾的是並未觀察到生存期的延長
VAD是復發及難治性多發性骨髓瘤最好的治療方案有效率70%對原發耐藥者可能有效
今將文獻介紹療效較好的聯合化療方案列表2.
(3)維持治療：干擾素α(IFN-α)具有抑制細胞增殖及調節癌基因表達的作用抑制效應主要針對非周期腫瘤細胞(GO-G1)還可增加NK細胞活性減少M蛋白生成減少克隆形成及標記指數目前最有希望的維持治療方法是用干擾素α(IFN-α)
(4)緩解後行異基因或自身骨髓移植仍有爭議因本病患者年齡大不能耐受骨髓移植所致的嚴重合併症自身骨髓移植比異基因安全但多數患者在誘導緩解後仍殘存較多的瘤細胞移植後復發率高總之骨髓移植的療效還需積累病例長期隨訪觀察
(5)其他藥物治療的研究趨勢：IL-6是骨髓瘤細胞重要的生長因子Klein等套用抗IL-6抗體治療一線藥物失敗的患者取得病情暫時穩定在抗體治療期間進入DNA合成的骨髓瘤細胞百分率明顯減少雖療效低微而短暫然而細胞因子的套用可能是今後治療本病的基礎
近年國外的研究證實維A酸(維甲酸)通過對IL-6受體負調控的作用抑制骨髓瘤細胞生長Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期臨床試用中評價了維A酸(維甲酸)單藥及聯合干擾素α的效應也得到同樣結論可能維A酸(維甲酸)適用於血清IL-6含量升高的患者
(6)沙利度胺(反應停)：沙利度胺(反應停)目前作為免疫抑制劑用於難治復發性骨髓瘤的治療1999年9月larkin報導了國際骨髓瘤工作組公布的Ⅲ期臨床試驗結果沙利度胺(反應停)的劑量是50～400mg/d療程至少8周有33%的患者對治療有反應其作用機理可能有以下機制：
①抑制腫瘤壞死因子TNF-α的生成
②抑制Tb細胞亞群細胞因子的生成
③抑制新生物生成對於沙利度胺(反應停)在發MM患者上的療效以及與化療聯合使用的結果尚有待進一步的研究
化療方案選擇原則：多數主張屬低危的患者不必選用強烈化療預後差的高危患者應採用強烈聯合化療預後因素對確定治療方式和強度極為重要
2.擇優方案
(1)對初治病人應首先M2方案：(具體見前頁治療)本方案有效率及緩解率相對較高並且副作用較少病人易於接受間隔3～4周開始下1個療程連續6次如果病情有變化再更換方案
(2)化療同時加用干擾素α：可抑制骨髓異常漿細胞的增殖延長緩解期及生存時間可用干擾能(進口)或干擾素(國產)每次300萬U3次/周皮下注射需治療1年以上方可評價療效國外多用NP方案+1FIV(a-2b聯合方案
(3)對已發生骨病的患者如溶骨性損害病理性骨折骨質疏鬆高鈣血症等在用有效的化療同時合用雙磷酸鹽製劑治療雙磷酸鹽可抑制破骨細胞防止破骨形成促進鈣的吸收並有直接抗腫瘤作用對於緩解骨痛也有顯著的效果
(4)對於難治性復發性骨髓瘤可用沙利度胺(反應停)或異基因造血幹細胞移植
(二)預後
不經治療的進展性多發性骨髓瘤患者的中位生存期為6個月顯然化療可明顯延長生存期提高生活質量有關預後因素已進行了大量的研究肯定臨床分期免疫分型貧血腎功能不全等與預後有關近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是單一最可靠的預後因素β2微球蛋白>4µg/ml者生存期僅12月<4µg/ml者生存期43個月其他如標記指數>3%LDH>300U/L骨髓細胞形態學為原漿細胞型外周血檢出骨髓瘤細胞IL-6水平增高(C反應蛋白升高)均與預後差有關
多發性骨髓瘤手術後吃什麼好
飲食宜清淡， 選用抑制骨髓過度增生的食品，如海帶、紫菜、裙帶萊、海蛤、杏仁。對症選用抗血栓、補血、壯骨和減輕脾腫大的食品。腎功能不全的患者，應給予低鈉、低蛋白或麥澱粉飲食，以減輕腎臟負擔。如有高尿酸血症及高鈣血症時，應鼓勵病人多飲水，每日尿量保持在2000ml以上，以預防或減輕高鈣血症和高尿酸血症。(1)抑制骨髓過度增生食療方桃花魚片：青魚肉適量，桃仁酥10g。魚肉切絲，共炒熟即可。適用於各型多發性骨髓瘤。
(2)抗血栓食療方山楂甜羹：山楂50g，紅花50g。煮羹作點心食。適用於伴有高粘滯血症的多發性骨髓瘤患者。
(3)補血、抗消耗食療方黃芪銀耳湯：黃芪9g，銀耳12g，加水300ml，文火煮1小時加冰糖適量，每日服一次。治療多發性骨髓瘤緩解期，氣陰虛，口乾，盜汗，失眠者。
