細胞數量控制

細胞數量控制

不同的生物具有相對恆定的細胞數目,不同的器官同樣具有各自相對恆定的細胞數目,細胞數量控制不僅是發育中形態構建的重要機制,也是成體形態維持的重要機制。細胞數量主要取決於細胞分裂和細胞死亡,這兩者都受外界信號的調節。

引言

我們很容易回答人比老鼠大是因為人的細胞多,但卻很難回答為什麼人的細胞多,以及不同的器官為什麼具有各自相對恆定的細胞數目?細胞數量控制不僅是發育中形態構建的重要機制,也是成體形態維持的重要機制。細胞數量主要取決於細胞分裂和細胞死亡,這兩者都受外界信號的調節。

刺激細胞分裂

Myostain對肌肉生長的負調控Myostain對肌肉生長的負調控

早期的卵裂可以看作是一種自發機制,但是大多數情況下細胞分裂都依賴於外界信號的刺激,所以也屬於誘導機制,這種方式意味著在一個細胞社會中,一個細胞只有在當別的細胞(或者說社會)需要它增殖的時候,它才開始增殖。刺激細胞分裂的信號分子主要有:各類細胞因子(如肽類生長因子)、激素和細胞外基質成分。在體外,細胞在沒有生長因子的培養基中周期將會停在G1/S交界處(R點),轉變為G0期細胞
1.肽類生長因子
肽類生長因子主要通過旁分泌的方式作用於靶細胞,最最有代表性的信號途徑是RPTK-ras途徑,被激活的MAPK進入細胞核,促進細胞增殖相關基因的表達。Pulkkinen等(2003)發現成纖維生長因子及其受體在胰腺原基的生長和分化中起重要的作用,敲除Fgfr2b(成纖維生長因子受體2)基因的小鼠,胰腺明顯較小,導管發育受阻。在體外培養時,加入外源的Fgfr2b配體,則刺激胰腺導管細胞的增殖而抑制內分泌細胞的分化。
肽類生長因子可能也存在自分泌的方式作用於同類細胞。很早以前人們發現小鼠胚胎胰腺原基在體外進行組織培養時,可發育成具有功能的胰腺組織,但如果把胰原基切成8小塊分別培養,則都不能形成胰腺組織,再把分開的小塊合起來,又可形成胰腺組織。推測[5]可能是細胞數量不足,導致自分泌或旁分泌信號不足,使增殖和分化受到抑制。
腫瘤可以看作是機體的異常發育,在腫瘤形成方面也具有同樣的現象,Fisher和Fisher(1967)將大量的腫瘤細胞注射到小鼠的門靜脈,結果引起廣泛的肝臟轉移,小鼠短期內死亡。但是只注射50個腫瘤細胞時,小鼠處於明顯的無瘤狀態下生存,進行手術檢查也未發現任何腫瘤。手術後關腹(縫合傷口)飼養,卻發現小鼠很快因肝腫瘤大量增生而死亡,這是因為手術後傷口癒合時會分泌大量生長因子,刺激細胞增殖以修復傷口,同時生長因子也會作用於腫瘤細胞。這個現象說明了腫瘤細胞只有在達到臨界數量後,會由於自分泌生長因子而引起爆發式的增殖。
2.激素
激素可看作是遠距離細胞間的相互作用,雖然激素分布在整過循環系統,但它只作用於特定的靶細胞,促進其生長和分化。最典型的事例是性激素對性分化的影響,在雄性哺乳動物中,睪丸分泌的激素能促進烏爾夫氏管[6]的發育,而抑制繆勒氏管[7]的發育,摘除胚胎睪丸,則促進謬勒氏管的發育,形成雌性生殖管道。再如昆蟲的保幼激素和脫皮激素,前者的功能是保持幼蟲特徵,促進成蟲器官原基的發育,後者的功能是促進脫皮和成蟲形態的出現,當兩者保持一定的比例時,幼蟲脫皮而長大,當保幼激素含量減少或不合成時,幼蟲化蛹,成蟲器官發育,最後變為成蟲。成蟲期又開始合成保幼激素,促進性腺的發育
3.細胞外基質
細胞外基質能引起特定細胞的增殖和分化。細胞外基質中能與細胞表面的整合素相互作用,激活粘著斑激酶(FAK),FAK可以通過接頭蛋白Grb2(growthreceptorboundprotein2)啟動RAS信號途徑,引起細胞增殖。
在實驗條件下,細胞外基質對幹細胞的增殖和分化具有誘導作用,如幹細胞在IV型膠原和層粘連蛋白上演變為上皮細胞;在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細胞;在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發育為軟骨細胞。在發育與創傷組織中,透明質酸合成旺盛。能促進細胞的增殖和遷移,阻止細胞的分化,一旦細胞增殖夠數則透明質酸被水解,取而代之的是硫酸皮膚素,硫酸軟骨素等其它形式的氨基聚糖。

抑制細胞分裂

胚胎時期至少有兩種途徑抑制細胞的分裂,一是下調刺激信號(如肽類生長因子)的水平,二是抑制細胞周期引擎。在肌肉發生(myogenesis)過程中,屬於TGF-β超家族的肌肉抑制素(myostatin)是肌肉生長的負調控因子,自然界myostatin基因突變的動物會出現肌肉加倍的表型(“double-muscled”phenotype),該基因剔除的小鼠肌肉組織重量增加2-3倍。肌肉抑制素抑制成肌細胞的增殖是通過上調細胞周期素依賴性蛋白激酶CDK2的抑制因子p21和下調CDK2來實現的,CDK2活性不足,使Rb不能釋放轉錄因子E2F,導致細胞不能從G1期進入S期(圖14-7)。Myostatin是由肌肉細胞分泌的,當肌肉細胞的數量增多後,則抑制細胞的分裂。Myostatin在胚胎時期表達水平較高,但在在成年動物中的表達水平很低,其過度表達會引起肌肉萎縮。

很早以前人們就發現用含有成蛙心組織的培養液培養蛙胚,則蛙胚不能發育出正常的心臟,稱為“分化抑制”現象,認為是由於(抑素chalone)引起的。今天看來這種所謂的“抑素”可能就是Myostatin之類的物質。

細胞凋亡

在發育中,前體細胞只進行有限次的分裂,就進入終末分化狀態了。在體外培養時,即使長壽命的細胞,如成纖維細胞最後終將走向衰老和死亡,可見細胞進入終末分化和凋亡,也是控制細胞數量的一個重要途徑。
細胞凋亡(apoptosis)也叫細胞程式性死亡(programmedcelldeath,PCD)是指在胚胎髮育中有些細胞注定要死亡,這種細胞行為在數量控制和形態塑造中都具有重要的意義。就象細胞的增殖需要信號刺激一樣,細胞的存活也需要信號來維持,說明在一個細胞社會中,細胞的存活同樣取決於“社會”是否需要它。在動物的神經系統發育中,最初生成的神經細胞的數目遠比以後存留的數目多,是因為那些未能與靶細胞或靶組織建立連線的神經元都會發生凋亡而消失。

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