藥品名稱
洛匹那韋利托那韋片商品名：克力芝Aluvia
英文名：LopinavirandRitonavirTablets
漢語拼音名：LuopinaweiLituonaweiPian
主要成分
本品為複方製劑，每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg。性狀
本品為橢圓形紅色薄膜包衣片，除去包衣後顯白色或類白色。藥理毒理
藥效學：洛匹那韋是一種HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制劑。作為複方製劑，利托那韋可以抑制CYP3A介導的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。
作用機理：洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。
體外抗病毒活性：洛匹那韋對於實驗室HIV鏈和臨床的HIV分離毒株分別在急性感染的淋巴母細胞系和外周血淋巴細胞顯示出體外抗病毒活性。在不加人血清的情況下，洛匹那韋對五種不同HIV-1實驗室毒株的50%有效濃度（EC50）在10～27nM（0.006～0.017μg/mL，1μg/mL=1.6μM）之間，對幾種臨床分離毒株的50%有效濃度在4～11nM（0.003～0.007μg/mL）之間（n=6）。在含50%人血清時，洛匹那韋對這五種實驗室毒株的平均EC50為65～289nM（0.04～0.18μg/mL），升高了7至11倍。洛匹那韋與其它蛋白酶抑制劑或逆轉錄酶抑制劑的聯合用藥活性研究尚在繼續進行當中。
耐藥性：已在體外篩選出了對洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。利托那韋的存在似乎不影響對洛匹那韋耐藥病毒株的體外篩選。
交叉耐藥-臨床前研究
在蛋白酶抑制劑中觀察到了不同程度的交叉耐藥性。研究者對早先使用過單一蛋白酶抑制劑的患者的臨床分離株進行了洛匹那韋的體外活性測定。對奈非那韋（n=13）和沙奎那韋（n=4）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性下降倍數低於4。對茚地那韋（n=16）和利托那韋（n=3）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性分別下降了5.7和8.3倍。以前接受過兩個或更多蛋白酶抑制劑治療的患者的分離株對洛匹那韋的敏感性下降程度更大。
交叉耐藥-洛匹那韋/利托那韋治療期間
有關在洛匹那韋/利托那韋治療過程中對洛匹那韋敏感性下降的病毒的交叉耐藥性的資料很有限。通過從4名以前接受過一種或更多蛋白酶抑制劑治療的患者中分離的病毒株研究發現在洛匹那韋/利托那韋治療期間會增加洛匹那韋的表型耐藥，表現為持續的交叉耐藥或增加對利托那韋，茚地那韋和奈非那韋的耐藥。所有反跳的病毒株對安潑那韋仍保有完全的敏感性或經證實其敏感性只有適當的下降（當洛匹那韋耐藥增加99倍時，其耐藥最多增加8.5倍）。從2名以前未接受沙奎那韋治療的患者中分離的反跳病毒株仍對沙奎那韋保有完全的敏感性。
藥代動力學
人們已對洛匹那韋與利托那韋合併給藥時在健康成年志願者和HIV感染患者的藥代動力學特性進行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制肝臟CYP3A對洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日兩次（BID）後，所得洛匹那韋的平均穩態血漿濃度比利托那韋高15～20倍。利托那韋的血漿濃度比其按600mg、每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產生。與食物合用後，服用本品200/50mg2片與服用3粒洛匹那韋與利托那韋133/33mg膠囊後的血漿濃度相當，其藥代動力學差異少。吸收
在一項HIV陽性受試者的藥物動力學研究中（n=19），本品400/100mg，BID與食物合用，多次給藥，連續3周，結果洛匹那韋血漿峰濃度（Cmax）為9.8±3.7μg/mL（均值±SD），約在給藥後4小時達到峰濃度。清晨給藥前的平均穩態谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間隔內的AUC平均為92.6±36.7μg·h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合併給藥時在人體的絕對生物利用度。
食物對口服吸收的影響
與禁食狀態相比，本品400/100mg與食物同服（高脂肪飲食，872kcal，56%熱量來自脂肪），AUC和Cmax的改變沒有顯著的臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與食物同服的條件下，本品的藥代動力學與Kaletra膠囊的差異很少。
分布
穩態時，洛匹那韋約有98-99%與血漿蛋白結合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結合；但它與AAG的親和力更高。在穩態下，洛匹那韋/利托那韋400/100mgBID給藥後，洛匹那韋的蛋白結合在觀察到的濃度範圍內保持恆定，健康志願者和HIV陽性患者之間情況相似。
代謝
用人肝微粒體進行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經氧化代謝。洛匹那韋被肝細胞色素P450系統廣泛代謝，且幾乎專門由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100mg後，血漿放射活性的89%來自母體化合物。在人體中至少已鑑別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。實驗表明利托那韋能夠誘導代謝酶，從而誘導它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16天后達到穩定。
消除
給予14C-洛匹那韋/利托那韋400/100mg8天后，在尿和糞便中檢測到的14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥後，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥後，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率（CL/F）為5.98±5.75L/hr（均值±標準差.N=19）。
特殊人群
性別，種族和年齡
尚未在老年患者中研究洛匹那韋的藥代動力學。成年患者未見與性別相關的藥代動力學差異。尚未發現由種族引起的具有重要臨床意義的藥代動力學差異。
兒童患者
在53名年齡在6個月至12歲的兒童患者研究了本品300/75mg/m2BID和230/57.5mg/m2BID的藥代動力學。230/57.5mg/m2BID（不給奈韋拉平）方案和300/75mg/m2BID（給奈韋拉平）方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100mgBID方案（不給奈韋拉平）的成年患者得到的血漿濃度相近。
在給予本品230/57.5mg/m2BID（不給奈韋拉平）（n=12）或300/75mg/m2BID（給奈韋拉平）（n=12）後，洛匹那韋的平均穩態AUC值、Cmax和Cmin分別為72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韋拉平給藥方案為7mg/kgBID（6個月至8歲）或4mg/kgBID（8歲以上）。
腎功能不全
未在腎功能不全患者研究洛匹那韋的藥代動力學；但是，因為洛匹那韋的腎清除微乎其微，估計腎功能不全患者不會發生總體清除率的下降。
肝損傷
洛匹那韋主要經肝臟代謝和消除。本品400mg/100mg，一日兩次，用於HIV合併HCV感染，伴隨輕到中度肝功能損害的患者，與肝功能正常的HIV感染受試者相比較，洛匹那韋的AUC值升高了30%，血漿峰濃度升高了20%。另外，在輕度或中度肝功能損傷的患者中洛匹那韋的血漿蛋白結合率低於對照組（分別為99.09%和99.31%）。目前沒有本品對於嚴重肝功能損害HIV患者藥代動力學的研究。
適應證
本品適用於與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥，治療HIV感染。批准文號
【國藥準字】【進口藥品註冊標準】JX20070132，【進口藥品註冊證】H20070341
用法用量
【適應證】本品適用於與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥，治療HIV感染。
【用法用量】
成人
本品的推薦劑量為2片，每日2次。本品可以與食物同服或不與食物同服。本品應該整片咽下，不能咀嚼，掰開或壓碎。
合併治療
依非韋侖、奈韋拉平、安潑那韋，Fosamprenavir或奈非那韋
本品可以推薦劑量（2片，每日2次）和上述這些藥物合併使用，而不需要調整劑量。
兒童患者
成人的推薦劑量（2片，每日2次）可以用於體重大於等於40kg的兒童或體表面積（BSA=SQRRT[身高（cm）×重量（kg）]/3600）大於1.3m2的兒童。體重小於40kg的兒童或體表面積（BSA）低於1.3m2的兒童推薦使用兒童劑量的洛匹那韋利托那韋口服液。
不良反應
發生頻率最多的與本品治療相關的不良反應是輕微至中度程度的腹瀉。
禁忌
本品禁用於已知對洛匹那韋、利托那韋或者任何輔料過敏的患者。
本品不能與那些主要依賴CYP3A清除且其血藥濃度升高會引起嚴重和/或致命不良事件的藥物同時用藥。
注意事項
警告
抗分枝桿菌
本品不能與利福平合用，因其能夠大幅降低洛匹那韋的血藥濃度，從而顯著降低其治療效果。
皮質類固醇
本品與氟替卡松丙酸酯聯合使用可增加血漿中氟替卡松丙酸酯濃度，並導致血清中皮質醇濃度明顯降低。接受利托那韋並吸入或鼻內給藥氟替卡松丙酸酯的患者報告具有包括柯興綜合徵和腎上腺抑制症狀在內的全身性皮質類固醇症狀。本品與其它吸入性皮質類固醇（如布地奈德）合用時會產生和氟替卡松聯合使用相似的代謝效果。當本品與吸入性皮質類固醇聯合使用時一定要謹慎。
治療勃起功能障礙的藥物
在接受本品治療的患者中，處方給予西地那非、他達拉非和伐地那非時，應該特別謹慎。這些藥物和本品合用時被認為可導致這些藥物濃度的連續增加而增加例如低血壓和勃起時間延長等不良事件（參見藥物相互作用）。
植物藥
不推薦同時使用本品和聖約翰草（貫葉連翹提取液）或含聖約翰草的製品。同時使用這些藥物會降低蛋白酶抑制劑的濃度，可導致洛匹那韋療效喪失，並使病毒對洛匹那韋或這類蛋白酶抑制劑產生耐藥性（參見藥物相互作用）。
HMG-CoA還原酶抑制劑
建議不要同時使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在內的HIV蛋白酶抑制劑的同時使用其它經肝臟CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀），務必格外謹慎。HIV蛋白酶抑制劑，包括本品在內，與這些藥物合用時，發生肌病（包括橫紋肌溶解）嚴重不良反應的風險可能會增高（參見藥物相互作用）。
糖尿病/高血糖
在對接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者進行的上市後監察中，曾報告了新發糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些病人需要開始使用胰島素或調整胰島素或口服降糖藥的劑量來治療這些反應。有些病例發生了糖尿病性酮症酸中毒。那些停用蛋白酶抑制劑治療的病人中，有些人仍持續高血糖。因為這些事件是在臨床實踐中自發報告的，因此無法對發生頻率作出估計，而這些事件與蛋白酶抑制劑治療的因果關係也尚未明確。
胰腺炎
曾在接受本品治療的病人中觀察到胰腺炎，其中有些病人甘油三酯顯著升高。有些病例會死亡。儘管尚未明確這一現象與本品的因果關係，但甘油三酯顯著升高是發生胰腺炎的危險因素。HIV疾病惡化的病人甘油三酯升高和發生胰腺炎的風險增大，有胰腺炎病史的患者在用本品治療期間復發胰腺炎的機會也增大。
其它注意事項
肝損傷
本品主要經肝臟代謝；因此，當對有肝損害的病人給藥時應小心，本品現無在重度肝損傷患者中的研究。攜帶乙型或C型肝炎病毒的中重度肝損害的患者的藥代動力學研究表明其洛匹那韋的血藥濃度大約增加30%，而其血漿蛋白結合率降低。患有乙型或C型肝炎患者，或者在治療前轉氨酶就顯著升高的病人，轉氨酶進一步升高的風險較大。有些本品上市後的研究報告了患者肝功能障礙情況，包括一些死亡的病例。這些病例一般見於原來有慢性肝炎或肝硬化的晚期HIV病患者合用多種藥物的情況。對於AST/AlT升高的患者應該考慮給予監測，特別是接受本品治療的初始幾個月內。
耐藥性/交叉耐藥性
在蛋白酶抑制劑間觀察到了不同程度的交叉耐藥性。本品對隨後使用的其它蛋白酶抑制劑療效的影響正在研究之中。
血友病
曾有患A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時出血增多的報告，包括自發性皮膚血腫和關節積血。有些患者給予了輔助因子Ⅷ。報告病例中一半以上繼續或重新使用蛋白酶抑制劑進行治療。尚未明確蛋白酶抑制劑治療與這些事件的因果關係。
脂肪再分布
曾在接受抗逆轉錄病毒治療的患者觀察到身體脂肪的再分布或堆積，包括向心性肥胖、背頸部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“庫興氏綜合徵面容”等症狀。這些症狀的發生機理和遠期後果目前未知。尚未確定其因果關係。
脂質升高
洛匹那韋/利托那韋治療可引起總膽固醇和甘油三酯濃度大幅上升。在開始用本品治療過程中以及在治療的間歇期應定期檢測甘油三酯和膽固醇水平。應採取恰當的臨床措施處理脂質紊亂。
免疫重組綜合症
已經有報告在聯合使用抗逆轉錄酶病毒劑治療時會發生免疫重組綜合症，包括洛匹那韋/利托那韋。在聯合抗逆轉錄酶病毒劑治療的初始階段，那些患者的免疫系統應答可能會產生對無症狀感染或殘餘機會感染的炎症反應（如分支桿菌感染，細胞巨化病毒，卡氏肺孢子蟲肺炎或結核），可能需要進一步進行評價和治療。
