成份
本品主要成份為比卡魯胺
化學名稱：（±）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-[(4-氟苯基)磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺
化學結構式：
比卡魯胺片分子式：CHNOFS
分子量：430.37
性狀
本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
適應症
1） 50mg每日：與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術聯合套用於晚期前列腺癌的治療。
2） 150mg每日：用於治療局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不願接受外科去勢術或其他內科治療。
規格
（1） 50mg （2） 150mg。
用法用量
50mg片劑
與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術聯合套用於晚期前列腺癌的治療。
[u]成人 [/u] 成年男性包括老年人：一片（50mg），一天一次，用本品治療應與LHRH類似物或外科睪丸切除術治療同時開始。
[u]兒童 [/u] 本品禁用於兒童。
[u]腎損害 [/u] 對於腎損害的病人無需調整劑量。
[u]肝損害[/u] 對於輕度肝損害的病人無需調整劑量，中重度肝損傷的病人可能發生藥物蓄積（見注意事項）。
150mg片劑
用於治療局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不願接受外科去勢術或其他內科治療。
成年男性包括老年人：口服，一天一次，一次一片（150mg）。
本品應持續服用至少兩年或到疾病進展為止。
腎損害：對於腎損害的病人無需調整劑量。
肝損害：對於輕度肝損害的病人無需調整劑量，中重度肝損傷的病人
可能發生藥物蓄積（見“注意事項”）
不良反應
1） 50mg每日，用於與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術聯合套用於晚期前列腺癌的治療：
本品一般來說有良好的耐受性，少有因不良反應而停藥的情況。
比卡魯胺片1．可隨睪丸切除術減輕。
2．極少出現重度的肝功能變化，這種改變常常是短暫的。無論是繼續治療還是隨即中止治療均可逐漸消退或改善（見‘注意事項’節）。
3．接受本品治療的患者中，極少出現肝功能衰竭，但其因果關係尚未確立。應考慮定期查肝功能（見‘注意事項’節）。
罕有觀察到對心血管的作用，如心絞痛，心衰，傳導障礙（包括PR和QT間期延長），心律不齊和非特異性ECG改變。
罕有報告血小板減少症。
在使用本品與LHRH類似物伍用進行臨床研究期間還觀察到下列不良事件（臨床試驗者認為可能與藥物相關且發生率≥1%）。這些不良事件與藥物的使用尚未建立因果關係，有些是老年人日常固有的。
[u]心血管系統：[/u] 心衰。
[u]消化系統： [/u] 厭食、口乾、消化不良、便秘、胃腸脹氣。
[u]中樞神經系統：[/u] 頭暈、失眠、嗜睡、性慾減低。
[u]呼吸系統：[/u] 呼吸困難。
[u]泌尿生殖系統：[/u] 陽痿、夜尿增多。
[u]血液學： [/u] 貧血。
[u]皮膚及其附屬檔案：[/u] 脫髮、皮疹、出汗、多毛。
[u]代謝及營養： [/u] 糖尿病、高血糖、水腫、體重增加、體重減輕。
[u]全身： [/u] 腹痛、胸痛、頭痛、疼痛、骨盆痛、寒戰。
2） 150mg每日用於治療局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不願接受外科去勢術或其他內科治療：
多見（]10%）：
男性乳房女性化，乳房觸痛。多數接受本品單藥治療的患者曾出現男性乳房女性化和/或乳房痛。在臨床研究中這一症狀在5%的患者中較為嚴重。男性乳房女性化在終止治療後可能不會自發恢復，特別是在長期用藥之後。
常見（≥1%且[10%）：
面色潮紅，瘙癢，衰弱，脫髮，頭髮再生，皮膚乾燥，性慾減退，噁心，陽萎及體重增加。
少見（≥0.1%且[1%）：
腹痛，抑鬱，消化不良，血尿及間質性肺病。
過敏反應，包括血管神經水腫和蕁麻疹。
肝功改變（轉氨酶升高，膽汁淤積和黃疸），罕有嚴重情況。這些改變多為一過性的，繼續治療或中止治療均可逐漸消退或改善。用比卡魯胺治療的患者極罕見會出現肝功能衰竭，尚未確定兩者的因果關係。
應注意定期檢查肝功能（見“注意事項”）。
禁忌
本品禁用於婦女和兒童。
本品不能用於對本品過敏的病人。
本品不可與特非那定，阿司咪唑或西沙比利聯合使用。
注意事項
本品廣泛在肝臟代謝。數據表明嚴重肝損害的病人藥物清除可能會減慢，由此可能導致蓄積。所以本品對有中、重度肝損害的病人應慎用。
由於可能出現肝臟改變，應考慮定期進行肝功能檢測。主要的改變一般在本品治療的最初6個月內出現。
嚴重的肝功能改變很少見於本品的治療（見‘不良反應’）。如果出現嚴重改變應停止本品治療。
本品顯示抑制細胞色素P450（CYP3A4）活性，因此當與主要由CYP3A4代謝的藥物聯合套用時應謹慎（見‘禁忌’和‘藥物相互作用’節）。
對乳糖敏感的患者應注意本品150mg片劑每片含61mg乳糖，而每日3片50mg的片劑含有183mg乳糖。
在每日150mg用於治療局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌時，對於出現疾病客觀進展伴有PSA升高的患者，應考慮停止用藥。
[u]對駕駛和操作機器能力的影響[/u]
本品不會影響病人駕駛及操作機器的能力。但應注意，因偶而可能會出現嗜睡，有過此類作用的病人應予以注意。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品禁用於女性，更不能用於妊娠婦女或正哺乳的母親。
兒童用藥
本品禁用於兒童。請參見【用法與用量】部分的詳細描述。
老年用藥
請參見【用法與用量】部分的詳細描述。
藥物相互作用
本品與LHRH類似物之間無任何藥效學或藥代動力學方面的相互作用。
體外試驗顯示R-比卡魯胺是CYP3A4的抑制劑，對CYP 2C9，2C19和2D6的活性有較小的抑制作用。
雖然在以安替比林為細胞色素P450（CYP）活性標誌物的臨床研究中未發現與本品之間潛在藥物相互作用的證據，但在聯合使用本品28天后，平均咪達唑侖暴露水平（AUC）增加了80%。對於治療指數範圍小的藥物，該增加程度可具有相關性。因此，禁忌聯合使用特非那定，阿司咪唑或西沙比利，且當本品與環孢菌素和鈣通道阻滯劑聯合套用時應謹慎。尤其當出現增加藥效或藥物不良反應跡象時，可能需要減低這些藥物的劑量。對環孢菌素，推薦在本品治療開始或結束後密切監測血漿濃度和臨床狀況。當本品與抑制藥物氧化的其他藥物，如西咪替丁和酮康唑同時使用時應謹慎。理論上，這樣可以引起本品血漿濃度增加，從而理論上增加藥物的副作用。
體外研究表明本品可以與香豆素類抗凝劑，如：華法令，競爭其蛋白結合點。因此建議在已經接受香豆素類抗凝劑治療的病人，如果開始服用本品，應密切監測凝血酶原時間。
藥物過量
沒有人類過量的經驗，沒有特效的解藥，應該對症治療。透析可能沒有幫助，因為本品與蛋白高度結合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持療法是需要的，這包括生命體徵的密切監測。
臨床試驗
國外臨床研究
在有8113名患者參加的三項安慰劑對照的雙盲研究中，對本品用於治療局限性（T1-T2，N0或NX，M0）或局部晚期（T3-T4，任何N，M0, T1-T2，N+，M0）的非轉移性前列腺癌的研究結果進行合併分析，在該研究中本品被作為即時激素治療或作為前列腺切除術或放療的輔助治療。在7.4年的中位隨訪期時，以本品和安慰劑治療的患者分別有27.4%和30.7%出現了疾病客觀進展。
在未接受前列腺切除術或放療治療的局部晚期前列腺癌患者亞組中，直接以本品治療明顯降低了疾病客觀進展的風險（風險比（HR） =0.60；95%CI為0.49至0.73）；在接受本品作為前列腺切除術或放療的輔助治療的局部晚期前列腺癌患者亞組中也觀察到疾病客觀進展風險有統計學意義的顯著下降（HR=0.69; 95%CI為0.58至0.82）。對局限性疾病患者進展時間差異無顯著性。
在多數患者組間均可觀察到疾病客觀進展風險的下降，但在那些疾病進展高風險的患者中特別明顯，因此臨床醫生應該決定對於疾病進展低風險患者的最佳治療方案，可能應將激素治療延緩至出現疾病進展症狀。
7.4年中位隨訪未見總體生存的差異，死亡率為22.9%（HR=0.99;95%CI為0.91至1.09）。然而，對於一些接受本品作為即時單一治療的亞組患者進行的拓展性分析可見某些明顯的趨勢：
· 與安慰劑組相比，接受本品單一治療的局限性疾病患者，顯示出生存下降的趨勢（HR=1.16; 95%CI為0.99至1.37）。有鑒於此，認為使用本品的風險利益比對於該組患者並不有利。
· 與安慰劑組相比，接受本品單一治療的局部晚期患者顯示出生存改善的趨勢（HR=0.81; 95%CI為0.66至1.01）
· 局部晚期前列腺癌患者無進展生存和總體生存數據可見下表：
比卡魯胺片在另一研究項目中，通過對兩項480名未經治療的非轉移性（MO）前列腺患者參加的研究進行合併分析，證明了本品治療局部晚期非轉移性前列腺癌患者（這些患者被要求立即進行去勢手術）的療效。
在56%的死亡率和6.3年的中位隨訪期時，以本品治療和去勢手術相比在生存期方面沒有顯著性差異（HR=1.05；CI為0.81至1.36），但統計學上尚不能認為兩種治療是相等的。
對兩項805名未經治療的轉移性（M1）前列腺患者參加的研究進行合併分析，達到43%的死亡率時表明，在生存期指標上以本品治療不如去勢手術有效（HR=1.30; C1為1.04至1.65），在2年的中位生存期內，預計兩者達到死亡的時間差別為42天（6周）。
在中國的註冊臨床試驗為一項隨機、開放、多中心研究，對66位前列腺癌TNM分期為T3或T4，任何N，MO且前列腺特異性抗原（PSA）≥10μg/L的患者，評價康士得（比卡魯胺）150mg單用與去勢聯合康士得50mg比較療效和安全性。結果顯示康士得150mg單藥治療12周，其PSA的抑制率為62.2%，前列腺體積縮小36.3%；同目前的標準的去勢治療相比療效相似。同時，康士得150mg的總體安全性良好，治療過程中無嚴重不良事件發生，沒有受試者因不良事件而暫停和退出研究。2例與藥物相關的不良事件主要為乳房疼痛和男子乳腺發育。
藥理毒理
藥理作用
本品屬於非甾體類抗雄激素藥物，沒有其它內分泌作用，它與雄激素受體結合而不激活基因表達，從而抑制了雄激素的刺激，導致前列腺腫瘤的萎縮。臨床上停用本品可在部份患者中引起抗雄激素撤藥性綜合症。
本品是消旋物，其抗雄激素作用僅僅出現在（R）-結構對映體上。
毒理研究
比卡魯胺是一種強效的抗雄激素藥物，並且在動物中是一種混合功能氧化酶誘導劑。動物靶器官變化，包括動物中（間質細胞，甲狀腺，肝臟）腫瘤誘發與這些作用相關。在人體，酶誘導作用還未發現。臨床前試驗的結果被認為與晚期前列腺癌病人治療無相關性。細精管的萎縮是抗雄激素類藥物可以預期的作用，在所有種屬的試驗動物中都有觀察到。對大鼠進行12個月重複給藥毒性研究之後24周，其睪丸萎縮可以完全恢復；而在生殖研究中，在給藥11周后7周，其功能即可恢復。故在男性中推斷會有亞生育力期或無生育力期。
藥代動力學
本品經口服吸收良好。沒有證據表明食物對其生物利用度方面存在任何臨床相關的影響。
（S）-對映體相對（R）-對映體消除較為迅速，後者的血漿清除半衰期為一周。
在本品的每日（50mg和150mg）用量下，（R） -對映體因其半衰期長，在血漿中蓄積了約10倍。
當每日服用本品50mg時，（R）-對映體的穩態血漿濃度約9μg/ml，穩態時有效（R） -對映體占總循環內藥量的99%。
當每日服用本品150mg時，（R）-對映體的穩態血漿濃度約為22μg/ml，在穩態時有效（R）-對映體占總循環內藥量的99%。
（R） -對映體的藥代動力學不受年齡、腎損害或輕、中度肝損害的影響。有證據表明在嚴重肝損害病例中，（R）-對映體血漿清除較慢。
接受本品治療的男性患者精液中R-比卡魯胺均濃度為4.9微克/毫升，通過性生活到達女性體內量低，約0.3微克/公斤。動物試驗表明此濃度不足以對子代產生影響。
本品與蛋白高度結合（消旋體96%，R-比卡魯胺99.6%）並被廣泛代謝（經氧化及葡萄糖醛酸化），其代謝產物以幾乎相同的比例經腎及膽消除。
貯藏
低於30℃保存。
包裝
鋁塑泡包裝，28片/盒。
有效期
50mg 片劑 60個月；150mg 片劑 48個月。
執行標準
50mg 片劑 進口藥品註冊標準JX19990085
150mg 片劑 進口藥品註冊標準JX20010197
