弗朗西斯·哈里·康普頓·克里克這時，克里克讀到著名物理學家薛丁格的一本書《生命是什麼》，書中預言一個生物學研究的新紀元即將開始，並指出生物問題最終要靠物理學和化學去說明，而且很可能從生物學研究中發現新的物理學定律。克里克深信自己的物理學知識有助於生物學的研究，但化學知識缺乏，於是開始發憤攻讀有機化學、X射線衍射理論和技術，準備探索蛋白質結構問題。
1951年，美國一位23歲的生物學博士沃森來到卡文迪什實驗室，他也受到薛丁格《生命是什麼》的影響。克里克同他一見如故，開始了對遺傳物質脫氧核糖核酸DNA分子結構的合作研究。他們雖然性格相左，但在事業上志同道合。沃森生物學基礎紮實，訓練有素；克里克則憑藉物理學優勢，又不受傳統生物學觀念束縛，常以一種全新的視角思考問題。他們二人優勢互補，取長補短，並善予吸收和借鑑當時也在研究DNA分子結構的鮑林、威爾金斯和弗蘭克林等人的成果，結果經不足兩年時間的努力便完成了DNA分子的雙螺鏇結構模型。而且，克里克以其深邃的科學洞察力，不顧沃森的猶豫態度，堅持在他們合作的第一篇論文中加上“DNA的特定配對原則，立即使人聯想到遺傳物質可能有的複製機制”這句話，使他們不僅發現了DNA的分子結構，而且叢結構與功能的角度作出了解釋。
1962年，46歲的克里克同沃森、威爾金斯一道榮獲諾貝爾生物學或醫學獎。
後來，克里克又單獨首次提出蛋白質合成的中心法則，即遺傳密碼的走向是：DNA→RNA→蛋白質。他在遺傳密碼的比例和翻譯機制的研究方面也做出了貢獻。1977年，克里克離開了劍橋，前往加州聖地亞哥的索爾克研究院擔任教授。
2004年7月28日深夜，弗朗西斯·克里克在與結腸癌進行了長時間的搏鬥之後，在加州聖地亞哥的桑頓醫院裡逝世，享年88歲。
