流行病學
病因
本病溶血的主要原因是先天性紅細胞膜蛋白基因突變導致的紅細胞膜異常。HS鶒的分子遺傳學異常主要包括錨蛋白和膜收縮蛋白聯合缺乏、帶3蛋白缺乏、單純膜收縮蛋白部分缺乏和4.2蛋白缺乏，以錨蛋白和膜收縮蛋白聯合缺乏最常見。上述膜蛋白異常可導致膜骨架與膜之間的垂直方向相互作用減弱，從而使膜脂質雙層變得不穩定，部分脂質以出芽形式形成囊泡而丟失，紅細胞膜表面積減少最終使紅細胞形成小球形。另外HS紅細胞(特別是經過脾臟的紅細胞)都有一定程度的脫水和對單價離子通透性異常，這可能也與膜骨架缺陷有關。由於球形細胞內容積儲備很低，其變形性能因而降低難於通過直徑比其本身小得多的脾微循環而阻留於脾髓內被吞噬和清除。在脾臟，還可能由於紅細胞被阻留於脾髓內的時間長紅細胞ATP生成不足、pH值下降，使紅細胞更易變為球形。此外，由於本病紅細胞內的ATP相對缺乏，使紅細胞的除鈣作用減弱，鈣沉積於細胞膜上而使膜變硬，因而在脾內更易於破碎未破壞的紅細胞多次經過脾循環後鶒，其脆性進一步增加球形更明顯在脾內易於破壞。實驗證明，脾切除後貧血的糾正程度與紅細胞膜收縮蛋白的原有缺乏程度有關收縮蛋白>正常70%者，術後貧血可完全糾正；為正常40%～70%者，可得到代償；<正常40%者術後仍有貧血。所幸<40%的病例常為隱性遺傳患者，臨床少見健康搜尋。
發病機制
1.病理生理(1)陽離子含量的改變與滲透性：紅細胞內外物質交換需要通過細胞膜，紅細胞內外無機離子、糖等的濃度差別很大，它們鶒的轉運都有各自的機制正常紅細胞通過Na+/K+泵維持細胞內Na+/K+正常比例，Na+/K+泵每作用1次即有3個Na+泵出細胞外2個K+泵入細胞內，使紅細胞內呈高鉀低鈉狀態而HS紅細胞，特別是從脾臟收集的紅細胞存在脫水異常和對單價離子的通透性異常，推測是骨架蛋白缺乏的結果。鉀和水選擇性丟失的途徑被激活引起細胞的脫水異常，如脾臟的相對低pH值和氧化作用的損傷以及紅細胞在脾臟與巨噬細胞接觸產生氧自由基可刺激K+/Cl-聯合輸送器。此外在HS紅細胞，調節細胞內鈉和鉀含量的Na+/K+泵的活動是亢進的。因為每2個原子健康搜尋的鉀轉運進入細胞內，3個鈉原子從細胞內被擠出，泵的功能亢進將導致紅細胞脫水以免紅細胞腫脹、破壞。蛋白4.2缺乏健康搜尋的HS紅細胞有陰離子輸送增加，而血影蛋白、錨蛋白或帶3缺乏的HS紅細胞陰離子輸送正常或輸送減少。(2)非變形性球形紅細胞在脾臟的滯留：脾臟在HS發病中病理生理機制的重要性眾所周知。脾臟選擇性破壞HS紅細胞有兩個因素：一是HS紅細胞變形性不良二是脾臟血管系統的獨特解剖構造充當“微循環過濾器”的作用。由於表面物質缺失引起紅細胞表面積與體積的比值減少健康搜尋從而導致紅細胞變形性差是發病中的主要因素。正常健康搜尋的盤狀細胞具有豐富的表面鶒，允許紅細胞變形並通過狹窄的微循環信道，而HS紅細胞缺少這部分可變形的額外表面變形性不良可由於細胞的脫水更進一步加重鶒。紅細胞在脾臟滯留的主要部位是脾臟竇孔的壁，來自脾臟紅髓脾索的血液進入靜脈循環在大鼠的脾臟孔鶒的長與寬分別為2～3μm和0.2～0.5μm約為紅細胞直徑的一半。脾標本的電子纖維照片顯示只有非常少量的HS紅細胞穿過此部位。因此，在切除的脾臟可以觀察到解剖部位的非變形性球形紅細胞堆積於紅髓，使紅髓充血變粗。(3)脾臟對紅細胞的調節與破壞：HS紅細胞由於表面區域缺失和細胞密度的增加，一旦經脾臟扣留將經受附加的損傷，鶒在脾切除時有紅細胞移出脾臟就是證據。這些經脾臟處理過的紅細胞重返血液循環，可以通過滲透脆性檢測出這部分細胞群。脾切除後，這些紅細胞群消失。早期通過模擬脾臟條件(包括低pH值隔離的紅細胞可以與網狀內皮系統接觸等)進行HS紅細胞的體外培養研究顯示糖缺失和接踵而來的細胞內ATP的缺乏並非HS紅細胞在脾臟破壞的原因。脾臟條件的影響顯示出的是累積的損傷。HS紅細胞在脾索停留的時間平均為10～100min，只有1%～10%流經脾臟鶒的血液是暫時滯留於脾臟並充滿脾索，其餘的90%血液迅速流入靜脈循環。雖然HS紅細胞主要在脾臟扣留和破壞，但HS細胞也在其他外周的器官被破壞HS紅細胞表面改變觸發網狀內皮系統吞噬作用的機制尚不清楚。一個途徑可能是脂質雙分子層結構內磷脂鶒的破壞，導致磷脂醯絲氨酸外側暴露促進紅細胞附著於網狀內皮系統，使其在脾臟以外的其他器官被吞噬破壞。雖然磷脂在兩個脂質雙層內的分布在絕大多數HS患者是正常的，但在一些嚴重的HS患者有磷脂分布的異常改變。還有一種猜測，經脾臟處理過的末期HS紅細胞具有磷脂健康搜尋不均勻的發生。2.分子機制 正常紅細胞的膜健康搜尋是有非酯化膽固醇和糖脂插入的不對稱性磷脂雙層結構。膜的外層為膽鹼磷脂(磷脂醯膽鹼也稱卵磷脂和鞘磷脂)，內層為胺基酸磷脂(磷脂醯氨基乙醇和磷脂醯絲氨酸)。紅細胞膜也含有不對稱的蛋白成分。所有的糖蛋白暴露於膜的外側表面，具有紅細胞抗原和受體或轉運蛋白。這個整體的膜蛋白穿透或跨越脂質雙層，與疏水脂質的核心部位相互作用並且緊緊地束縛紅細胞膜。一個獨立的蛋白網路與整體膜蛋白和脂質雙層形成垂直和水平相互作用的膜骨架。膜骨架包括血影蛋白(或稱收縮蛋白，又分為α和βspectrin)、錨蛋白(ankyrin)、蛋白4.1、蛋白4.2和肌動蛋白。HS的分子改變具有異質性。通過聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)密度梯度測定法定量分離膜蛋白，HS被分為以下5種亞型：單一血影蛋白部分缺乏、血影蛋白與錨蛋白連線部分缺乏、帶3部分缺乏蛋白4.2缺乏和其他少見的共同缺乏。(1)單一的血影蛋白部分缺乏：單一血影蛋白部分缺乏包括α-血影蛋白和β-血影蛋白。大量文獻證實在血影蛋白缺乏的顯性遺傳HS患者有β-血影蛋白基因(SPTB)突變存在。但有一種例外，β-血影蛋白Houston在一些家族被證明是一種移碼突變這些突變是局限的，是獨特的個體家族並且可能與β-血影蛋白mRNA減少的積累有關。β-血影蛋白Kissimmee是一種局限在與蛋白4.1互動作用的β-血影蛋白的高度保守區域的點突變，是一種限制蛋白4.1與血影蛋白到肌動蛋白連線鍵的功能障礙。因此通過還原劑處理循環中的紅細胞來增強其限制功能。這些紅細胞富含還原型谷胱甘肽，血影蛋白/蛋白4.1限制性減低是非功能性的表現。單一血影蛋白缺乏的非顯性遺傳HS患者，屬α-血影蛋白的缺乏。在正常的紅細胞，α-血影蛋白合成量大大超過β-血影蛋白，α-血影蛋白基因(SPTA1)突變導致α-血影蛋白合成減少。由於α-血影蛋白超過β-血影蛋白的合成，因而在膜內有一個正常數量的血影蛋白異二聚體組合因此一個正常的α-血影蛋白和一個有缺陷的α-血影蛋白等位基因結合的個體可無症狀純合子或複合雜合子的α-血影蛋白缺乏HS個體，將健康搜尋是嚴重型的HS患者Wichterle等報導1例複合雜合子的α-血影蛋白缺乏嚴重的HS病例健康搜尋，具有兩個不同的α-血影蛋白基因缺乏在一個等位基因上，有一個與上游間插序列突變(αLEPRA)有關的剪下缺失；在另一個等位基因上有另外一個基因突變，即aPRAGUEαLEPRA等位基因產生比正常的等位基因少6倍的糾正剪下的α血影蛋白轉錄物。更進一步的研究顯示，許多非顯性遺傳的血影蛋白缺乏HS，αLEPRA與αBugHill(在αⅡ結構域部位有一個胺基酸取代了結構域)的連線是失平衡的。因此αLEPRA等位基因與其他α-收縮蛋白缺乏鶒的雜合個體出現導致明顯的血影蛋白缺乏的球形紅細胞增多性溶血性貧血。利用脈衝標記的BFU-E研究顯示，在一些致死性或接近致死性的與血影蛋白嚴重缺乏(約占正常成分的26%)的HS，其α-血影蛋白的合成顯著減低儘管這些缺陷健康搜尋的分子基礎尚不清楚，但有母親是輕度顯性遺傳的HS和有滲透脆性輕度增加而血液學表現正常的父親的家族史，提示有至少兩個基因缺陷的簡單雜合子的可能健康搜尋。(2)血影蛋白與錨蛋白的結合部分缺乏：血影蛋白與錨蛋白結合部分缺乏的生物化學表現最先在1988年由Coetzer等提出。錨蛋白代表血影蛋白在膜上的主要連線部位，因此，儘管血影蛋白的合成正常鶒，錨蛋白缺乏常伴有相應比例的血影蛋白減少是不奇怪的例如，β-血影蛋白突變的HS大多數的錨蛋白缺陷屬於與mRNA累積減少相關的點突變。除外錨蛋白Florisnopolis外，移碼突變與嚴重的HS有關，這一點由來自3個不同遺傳背景家族的HS患者而證實。現有的報導中15%～20%的錨蛋白基因(ANKl)突變屬新生突變(denovomutation)。在兩個家庭中發現有雙親鑲嵌體錨蛋白突變，因此，在相同HS家族中有臨床症狀不同的病例發生。包括錨蛋白基因部位的缺失或移位的染色體組型異常的非典型HS病例也有報導1例患者，8號染色體上全部錨蛋白基因缺失導致一個大的縫隙缺失。錨蛋白缺失可能是典型症狀的球形紅細胞增多、智力低下典型面容和性腺功能減低的鄰近基因綜合徵的一部分。(3)帶3蛋白部分缺乏：帶3蛋白部分缺乏發現於輕、中型顯性遺傳的HS患者，伴有蘑菇樣或鉗形紅細胞，其中大部分患者伴有蛋白4.2缺乏。迄今為止，發現有近50種不同的帶3突變與HS有關，這些突變延伸遍及帶3存在於胞漿區域和膜剪下區域。帶3突變的純合子(帶3Coimbra)可引起致死性或近致死性的HS，伴有胎兒水腫、代謝性酸中毒以及與帶3完全缺失並蛋白4.2缺乏相關的嚴重貧血。影響帶3蛋白的等位基因(SLC4A1)已被鑑定，當帶3蛋白突變連續遺傳，將加重帶3缺乏並使疾病的臨床症狀更加惡化。某些帶3缺乏的HS病例，網織紅細胞減少這種病例帶3合成和mRNA水平是正常的。同時也發現某些病例存在帶3蛋白不穩定。引起帶3缺失的機制尚不清楚，推測機制有：減弱帶3蛋白與錨蛋白的連線導致初始帶3蛋白或錨蛋白缺乏；或膜上缺少帶3組合的“零件”。在某些帶3缺乏的HS患者，帶3基因表達可以降低，或一個帶3突變可妨礙帶3進入內質網膜的固有聯合轉錄插入，或妨礙帶3移位到原生質膜。有些帶3突變集簇於膜的山梨醇脂肪酸酯(跨度)區域這些膜的山梨醇脂肪酸酯(跨度)區域替代了大範圍的保守精氨酸，這些被替代的精氨酸全部定位於細胞質的跨膜螺鏇的末端，維持跨膜山梨醇脂肪酸酯片斷的方向。推測這種現象可能為突變型帶3合成後不摺疊、插入內質網以及最終進入紅細胞膜所致。通過SDS-PAGE對快速移行的帶3進行研究，發現帶3糖基化翻譯後的缺陷。也有更快速移行健康搜尋的血型糖蛋白A參與帶3糖基化。其精確的分子缺陷和在這些患者發病機制中的作用尚不清楚。(4)蛋白4.2缺乏：在日本，蛋白4.2基因(EPB42)突變的隱性遺傳HS很常見這些病例傾向於純合子，他們的紅細胞膜的蛋白4.2幾乎全部缺失健康搜尋。蛋白4.2缺乏的紅細胞也可有錨蛋白和帶3蛋白的缺乏鶒少數的報導證明，蛋白4.2缺乏由於帶3胞漿區域改變而導致蛋白4.2與膜的連線減弱。推測這些改變包括蛋白4.2與帶3的互動作用部位。有文獻報導，在兩個鶒不同帶3缺乏的複合純合子HS患者，其紅細胞膜存在部分帶3缺乏和全部蛋白4.2缺乏。由於其他突變型帶3(帶3Fukuoka)包含一個帶3-蛋白4.2互動作用區的突變推測一個突變型帶3蛋白(帶3Okinawqa)，在紅系祖細胞上連線所有可利用的蛋白4.2由於帶3Okinawqa不能插入紅細胞膜，帶3Okinawqa-蛋白4.2複合體被降解引起上述表型鶒。3.表面區域缺乏的分子基礎 遺傳性球形紅細胞固有的特性是鶒不穩定如在三磷腺苷(ATP)缺乏或細胞應急切變暴露於體外變化條件下釋放脂質。膜物質的丟失通過0.2～0.5μm的含有血影蛋白的膜內在蛋白質的小囊泡釋放通過體外培養實驗中滲透脆性增加可以證實，膜物質的丟失是膜表面區域缺乏至一定程度所致的結果。就HS不是單一的分子改變這點而論，或許表面區域缺乏是一個多種分子機制中的骨架蛋白與脂質雙層膜的垂直連線部位薄弱的結果3個假想的途徑可能導致表面區域的缺乏。在單一血影蛋白缺乏或血影蛋白與錨蛋白聯合缺陷的病例，表面區域缺乏包含來自骨架蛋白下的脂質雙層膜不匹配。正常紅細胞的骨架蛋白形成一個接近單分子的亞膜層，占據一半以上的膜表面因此血影蛋白缺乏導致這個網路密度減低，結果，從細胞內以微囊泡形式釋放的骨架蛋白不直接支持脂質雙層膜的區域。在帶3蛋白缺乏的HS病例，兩個假設的途徑可能導致表面區域的丟失一個機制包括帶3蛋白從細胞丟失。由於帶3蛋白跨越脂質雙層膜許多倍，可能“邊界”脂質的實質總量與帶3蛋白一同釋放，因此，導致表面區域缺乏。另外一種可能的機制是在膜記憶體在無帶3的區域形成進而形成膜大泡，以微囊泡的形式從細胞內釋放。這個假設基於發現了殘影細胞膜內顆粒的集簇性(帶3蛋白的主要組成)導致膜脂質大泡而非微囊泡的顆粒去除區域形成。近年的證據來自帶3敲除鼠的模型缺乏帶3的紅細胞本能地脫出囊泡，導致嚴重的球形紅細胞增多和溶血。4.HS與非紅系臨床表現 在大多數HS病例，臨床表現被限定為單一的紅細胞系統，可能由於紅細胞膜蛋白(如血影蛋白和骨架蛋白)的非紅系副本被獨立基因編碼或是由某些蛋白(如蛋白4.1、β-血影蛋白和骨架蛋白)從屬於組織特有的選擇性剪下鶒。但也有例外，報導個別HS家族有脊髓變性性改變的聯合神經分離或肌肉異常、心肌病或記憶力減退。紅細胞骨架蛋白和β-血影蛋白在肌肉腦組織及脊髓也同樣存在，提高了這些病例缺乏其中某種蛋白的可能性這個假說將進一步通過nb突變鼠的HS模型來證實。純合子nb/nb鼠具有與血影蛋白和基本分子缺陷骨架蛋白缺乏有關的嚴重HS，病情進展可成為與小腦Purkinje細胞變性性改變相吻合的神經綜合徵。Purkinje細胞通常表達紅細胞骨架蛋白，而在nb/nb鼠的表達是減低的。帶3缺乏在常染色體顯性遺傳的遠端腎小管性酸中毒的患者中也得到證實。雜合子帶3基因突變的病例具有正常的腎酸化作用和異常的紅細胞，兩個帶3突變，即R589H和S613F與腎臟的酸化作用減低和正常的紅細胞有關。有報導證實由於帶3mRNA加工突變導致兩個Hs家族出現並發腎臟酸化作用減弱的病例，帶3Pribram和帶3Okinawqa。在這些病例中，腎小管性酸中毒的確切發病機制尚不清楚。5.遺傳性 基於HS的非單鶒一性分子基礎，推測HS的基因可分為幾種染色體的改變。目前發現的染色體異常有18、14、15及17的異常。與α-血影蛋白相關的為1號染色體，與錨蛋白相關的為8號染色體，與β-血影蛋白相關的為14號染色體，與蛋白3相關的為17號染色體，與蛋白4.2相關的為15號染色體。在絕大多數的HS患者(約75%)，屬常染色體顯性遺傳少部分患者為非顯性遺傳，這部分病例可歸屬於基因突變，突變的位置在CpG二核苷酸，造成該部位小的缺失或插入。這也可能形成常染色體隱性遺傳。有報導證明健康搜尋部分隱性遺傳的HS患者伴發嚴重的溶血性貧血。這部分患者主要傾向於紅細胞血影蛋白的缺乏，推測主要為α-血影蛋白的缺乏另外一部分隱性遺傳的患者為蛋白4.2缺乏表現為輕度溶血紅細胞形態為口形和卵圓形。極少病例為純合子，表現為嚴重的溶血性貧血，有的患者溶血發生後可能鶒是致死性的，他們的雙親症狀很輕或無症狀。HS可以以家族的形式發病，但臨床上這樣的情況並健康搜尋不多見下述幾點可以解釋這些現象：①缺乏可變的外顯率；②在家族中發生新生突變或隱性遺傳；③影響膜蛋白表達的修飾等位基因導致在家庭中臨床表現的變異性；④缺乏組織特異的鑲嵌型。
實驗室檢查
1.血象 輕、中度或重度貧血均可發生，也可無貧血。網織紅細胞增高，為5%～20%，最低2%，也有高過20%者。白細胞數正常或稍增，在溶血危象時可增高血小板數正常再生障礙危象時，貧血加重，甚至全血細胞減少，網織紅細胞也減少。紅細胞形態：血塗片鏡檢可見小球形紅細胞(圖3)，這些細胞數目多少不一，一般占紅細胞的20%～30%亦有僅占1%～2%者。其特徵是細胞直徑小(6.2～7.01μm)，厚度增大為2.2～3.4μm(正常為1.9～2.0μm)胞體小而染色深，無中央淡染區及雙凹盤狀。小球形紅細胞僅限於成熟紅細胞，有核紅細胞和網織紅細胞形態正常在重型HS血塗片除可見到大量小球形紅細胞外，還可見到許多棘形紅細胞。MCV僅輕度減小，MCHC增高2.骨髓象 紅細胞系統增生極度活躍，以中晚幼紅細胞居多。在再生障礙危象時，紅細胞系統增生低下，有核紅細胞減少。3.紅細胞滲透脆性試驗 是確診本症的主要方法。絕大多數病例紅細胞滲透脆性增高，增高的程度與球形細胞的數量成正比球形紅細胞數量很少者，紅細胞滲透脆性試驗也可以正常，須將紅細胞在37℃孵育24h後才能發現其滲透脆性增高。紅細胞機械脆性增高。再生障礙危象和合併鐵缺乏時紅細胞滲透脆性可相應降低。4.紅細胞自身溶血及自溶糾正試驗 48h的溶血度明顯增加，可以達到10%～50%(正常5%)，加入葡萄糖或ATP可不完全糾正。5.酸化甘油溶解試驗(AGLT50) 正常人紅細胞AGLT50約為1800s重症HS患者AGLT50可在150s內。該法操作簡單，適用於診斷和篩查6.紅細胞膜蛋白定性分析 可採用SDS-PAGE對膜蛋白定性分析，80%以上的HS可發現異常，結合免疫印跡法，可提高可信性還可採用放射免疫法或ELISA法直接對每個紅細胞的膜蛋白進行定量分析。7.其他 血清未結合膽紅素增高，尿膽原正常或增高，糞膽原增高。51Cr標記測定紅細胞壽命縮短，其半衰期(T1/2)為8～18天血清結合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性血清葉酸水平健康搜尋一般降低。
其它輔助檢查
常規做影像學檢查，如胸片、B超，注意有無肺部感染，膽石和肝脾腫大等。 >ELISA法 >丙酮酸 >乳酸脫氫酶 >葉酸 >尿膽原（尿） >平均紅細胞血紅蛋白濃度 >有核紅細胞 >棘形紅細胞 >球形紅細胞 >甘油 >白細胞計數 >糞膽原 >紅細胞三磷酸腺苷 >紅細胞壽命 >紅細胞平均體積 >紅細胞滲透脆性試驗 >結合珠蛋白 >肌氨酸酐。
臨床表現
臨床表現有顯著異質性。起病年齡和病情輕重差異很大，HS多見於幼兒或兒童期，從無症狀到危及生命的貧血,重者於新生兒或嬰兒期起病。北京兒童醫院收治的170例中，5歲以內發病139例，占82%，其中一半在1歲以內發病。不同家族之間，臨床表現的輕重可有很大差別，同一家族健康搜尋的不同患者病情輕重常較一致。根據臨床表現，可將HS分為4型：無症狀攜帶者、輕型HS典型HS和重型HS。多數患兒為顯性遺傳健康搜尋，臨床表現為輕中度貧血；極少數患兒為隱性遺傳的純合子或等位基因都發生突變，臨床表現為重型HS。貧血黃疸和肝脾腫大是HS最常見的臨床表現，三者或同時存在，或單獨發生。北京兒童醫院收治的170例HS中，貧血169例(99%)，黃疸133例(78%)，肝大155例(91%)健康搜尋脾大168例(99%)，構成本病的四大表現。大多數HS有輕中度貧血、中度脾腫大和間歇性黃疸少數(約25%)HS症狀輕微，雖然有溶血,但由於骨髓紅系代償性增生一般無貧血，無或僅有輕微黃疸，無或有輕度脾腫大。這類病人只健康搜尋在進行家族調查或某種誘因導致紅細胞破壞加重時才被發現。最常見健康搜尋的誘因是感染，劇烈體力活動也可加重溶血。極少數HS可發生危及生命的溶血，需要定期輸血，生長發育也可受到影響。長期明顯貧血者，由於骨髓增生骨髓腔變寬，使額骨和顳骨突起。新生兒期起病者，黃疸的發生率約50%常於出生後48h內出現鶒，並可因高膽紅素血症而發生膽紅素腦病。新生兒期後，黃疸大多很輕，呈間歇性發作，勞累、感染均可誘發或加重黃疸。
併發症
在疾病的任何階段均可能發生貧血危象：1.溶血危象 勞累、急性感染受冷等因素可誘發急性溶血而發生“溶血危象”，多與吞噬細胞功能一過性增強有關，常呈自限性。2.再生障礙危象 較少見症狀重，可危及生命，常需要輸血。主要由細小病毒B19感染引起。此病毒可侵入紅系祖細胞而抑制其增殖和分化。少數年長兒患者可並發膽石症(10歲以下的發生率約5%)，重者可並發陣發性膽絞痛和阻塞性黃疸。還有少數患兒可並發下肢復發性潰瘍，這可能與紅細胞變形性降低、局部血流淤滯有關。 診斷： 典型病例可根據黃疸、貧血、脾腫大、球形紅細胞增多，網織紅細胞增多，紅細胞脆性增高和陽性家族史等做出診斷。輕型病例特別是球形紅細胞數量不多、滲透脆性正常者，須做紅細胞孵育後脆性試驗和自身溶血試驗才能確診。極少數HS的診斷需要依賴紅細胞膜蛋白分析或測定。對於青少年原因不明的脾腫大和膽石症，在感染尤其是細小病毒B19型感染、傳染性單核細胞增多症中出現健康搜尋不明原因的溶血性貧血時應疑有HS可能，需進一步檢查鶒。
鑑別診斷
1.自身免疫性溶血性貧血(AIHA) 本病有溶血症狀球形紅細胞增多和滲透脆性增高，但無家族史抗人球蛋白試驗陽性是診斷此病的重要依據一般而言，HS外周血中小球形紅細胞形態比較均勻一致，而其他溶血病外周血中的球形紅細胞大小不一。AIHACoombs試驗多次陰性者與HS鑑別比較困難，MCHC測定、紅細胞滲透脆性試驗和自溶血試驗等有助於鑑別。但AIHA球形紅細胞較多時紅細胞滲透脆性試驗也可呈陽性。紅細胞膜蛋白分析或組分的定量雖有一定健康搜尋的鑑別意義鶒，但並非HS所特有。2.藥物引起的免疫性溶血性貧血 也可出現球形細胞，紅細胞滲透脆性增高健康搜尋，但有明確用藥史抗人球蛋白試驗陽性，停藥後溶血消退。3.新生兒溶血症 周圍血中可因暫時出現球形紅細胞而易與遺傳性球形細胞增多症相混淆，但前者母子ABO和Rh血型不同健康搜尋，抗人球蛋白試驗呈陽性，有助於鑑別4.其他 G-6-PD缺乏症、不穩定血紅蛋白病(包括HbH)和Rh缺乏症引起的溶血性貧血都可有少數球形細胞。但是，G-6-PD缺乏性貧血常呈發作性，多能找到誘因，為性聯遺傳，紅細胞G-6-PD減低。不穩定血紅蛋白病熱健康搜尋不穩定試驗與珠蛋白小體生成試驗陽性健康搜尋，血紅蛋白電泳可確診。Rh缺乏症則極罕見，外周血中可以見到多量口形紅細胞和少量球形紅細胞，Rh抗原部分或完全缺乏。
治療
血紅蛋白<70g/L時，應適當輸注紅細胞，以改善貧血。脾切除是治療本症的根本辦法，凡確診者都應進行脾切除術治療。極輕症患者可將手術時間推遲並追蹤觀察病情變化，以決定是否需行手術。年幼兒因免疫功能尚未完善，術後患暴發性感染特別是肺炎雙球菌、大腸埃希桿菌的感染機會較多因此小兒手術年齡以5歲以上為宜。對重症患兒，如頻繁發作溶血或再障危象，手術年齡亦可適當提前，但應禁忌在1歲以內進行小年齡手術者術後應以苄星青黴素(長效青黴素)注射半年到1年。脾切除後紅細胞膜缺陷和球形紅細胞依然存在健康搜尋，但由於除去了主要破壞血細胞的場所，紅細胞壽命得以延長，使貧血獲得糾正黃疸迅速消退脾切除術過程中應注意尋找副脾，特別注意脾門、脾韌帶大網膜等好發部位。如有副脾，應一併切除為了降低脾切除術後併發症的發生率，國外正嘗試改進手術方式(包括進行部分脾切除術)但療效及優越性有待進一步確定。部分脾動脈栓塞術和骨髓移植治療HS尚在研究中。如發生貧血危象應予輸血、補液和控制感染。本病在溶血過程中，對葉酸的需要量增加應注意補充新生兒期發病者，主要針對高膽紅素血症進行治療。 預後： 在新生兒或嬰兒期起病者，因溶血危象發作較頻，其預後較差可因嚴重貧血並發心力衰竭而死亡。起病較晚者因慢性貧血可致發育遲緩。輕症或無症狀者不影響生長發育，預後一般較好極少數可以死於貧血危象或脾切除後併發症。
預防
本病屬常染色體顯性遺傳性疾病，預防措施同遺傳性疾病，預防應從孕前貫穿至產前。婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用作用大小取決於檢查項目和內容主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺鏇體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精藥物、輻射、農藥噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。一旦出現異常結果需要明確是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。
