侵襲性NK細胞白血病

侵襲性NK細胞白血病(aggressive NK cell leukemia，ANKL)屬於成熟自然殺傷(NK)細胞腫瘤的一種，是以NK細胞系統性增生為特徵，具有高度侵襲的臨床病程。由於該病少見，以往對其認識不充分，誤診率較高；同時該病進展迅速，大多數患者短期內可出現多臟器功能衰竭。

基本信息

• 中文名：侵襲性NK細胞白血病
• 外文名：aggressive NK cell leukemia，ANKL
• 別名：侵襲性自然殺傷細胞白血病
• 臨床表現：多臟器功能衰竭

概述

侵襲性NK細胞白血病

2008年的WHO分類標準將ANKL與結外NK/T細胞淋巴瘤、慢性NK細胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）一起歸入成熟NK細胞腫瘤，將起源於不成熟的NK細胞腫瘤，如髓系NK前體細胞白血病和前體NK-淋巴母細胞淋巴瘤/白血病歸入白血病的範疇。
早期，由於人們對ANKL認識不足，經常導致誤診及漏診，認為ANKL是一種罕見的淋巴瘤。近幾年，隨著對該疾病認識的深入，發現ANKL並不罕見。到目前為止，文獻報導的ANKL患者約有兩百多例，多見於亞洲人，好發於年輕人及中年人，男女發病率無明顯差異。

診斷

國內外對ANKL尚無統一的診斷標準，其診斷主要依據患者的臨床表現、細胞形態學、遺傳學及免疫學特徵等綜合考慮。

臨床表現

侵襲性NK細胞白血病

呈高度侵襲性的臨床過程，病程短，病情進展極快。起病時多有明顯的全身症狀，包括高熱、乏力、盜汗、食慾減低、體重減輕等。惡性NK細胞臟器浸潤症狀較明顯，最常累及的部位依次為骨髓、外周血、脾臟、肝臟及淋巴結，也可累及漿膜腔、皮膚、中樞神經系統、腎臟、肺、扁桃體、縱隔及睪丸等。
血常規多為一系或多系的進行性減少，絕大部分患者有LDH升高及EBV感染的證據，常伴有噬血細胞綜合徵。如果沒有得到及時診斷與治療，上述症狀將更為嚴重，血常規、肝功能、凝血功能等將迅速惡化。

細胞形態學

骨髓及外周血中NK腫瘤細胞比例差異較大，最低可只有5%，部分患者外周血中NK腫瘤細胞比例高於骨髓，有時需要多部位、多次穿刺並結合外周血檢測才能發現異常的NK細胞。
NK腫瘤細胞形態與大小呈明顯的異質性，可以類似於正常的大顆粒淋巴細胞，形態可出現幼稚或不典型，甚至不見胞質顆粒。
骨髓活檢切片中NK腫瘤細胞侵犯的程度及分布方式呈多樣性，可以是間質型、灶型、竇內型及瀰漫型等多種方式，以間質型多見，與急性白血病呈現瀰漫型分布不同。
另外一個很重要的骨髓病理細胞形態學特點為常見到數量不等的吞噬型組織細胞。因此對於高熱、病情進展迅速並伴有噬血細胞綜合徵的患者需要注意ANKL的可能性。

細胞遺傳學及分子遺傳學特徵

本病無特徵性的遺傳學異常，多數為高度複雜異常核型，目前報導的細胞遺傳學異常有del（6）（q21q25）、11q-等。微列陣比較基因組雜交技術研究顯示，ANKL的遺傳學改變與結外NK/T細胞淋巴瘤比較存在明顯差別，本病7p-、17p-與1q+常見，而後者6q-常見。ANKL的T細胞受體（TCR）為胚系構型。

免疫表型

與B系淋巴瘤相比，NK細胞腫瘤的流式細胞學診斷是一個難點。首先需要明確增生的淋巴細胞來源於NK細胞，這些細胞應該是CD56+、CD16+、sCD3-、CD2+、CD7+、CD4-、部分CD8+，無TCRγδ及TCRαβ的表達，T系、B系和髓系特異性標誌抗原陰性。
其次需要明確這些增生的NK細胞是克隆性還是反應性增生，殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族與CD94-NKG2家族作為NK細胞的結構性組分，在NK細胞發生克隆性增生時出現特徵性的偏移，集中表達一個或幾個分子。
由於KIR與CD94-NKG2家族成員較多，臨床工作中通常選擇CD158a/h、CD158b、CD158e用於NK細胞克隆性檢測。我院報導了29例ANKL患者，僅有2例出現KIR的限制性表達（CD158a/h陽性、CD158b陰性、CD158e陰性），因此需要藉助其他抗原的檢測來進一步辨認NK細胞是否異常。

鑑別診斷

ANKL需要與多種疾病進行鑑別：其他大顆粒淋巴細胞增殖性疾病、引起高熱的其他疾病，如Kikuchi’s病、傳染性單核細胞增生症、噬血細胞綜合徵等。

CLPD-NK

侵襲性NK細胞白血病

由於目前尚無法確定該病增生的NK細胞為腫瘤性還是反應性，WHO（2008）分類標準特別指出CLPD-NK是一種暫行的疾病實體。該病少見，有較大的異質性，EBV檢測多為陰性，表現為持續6個月以上、無誘因的外周血成熟NK細胞增多（≥2×109/L）。
該病多見於成人，呈惰性臨床過程，大多數患者無症狀，肝、脾及淋巴結腫大少見。少數患者表現為血細胞減少、淺表血管炎、周圍神經病變，急性腎小球腎炎也有報導。骨髓中常有NK細胞浸潤，通常需要藉助免疫組織化學才能確證。

結外NK/T細胞淋巴瘤

結外NK/T細胞淋巴瘤與ANKL有很多相似之處，如臨床流行病學特點（好發於亞洲）、免疫表型、與EBV密切相關等。結外NK/T細胞淋巴瘤男性發病高於女性，多見於亞洲人、美國本土的墨西哥人、中美洲人及南美洲人，患者中位發病年齡較ANKL者大10歲以上。
根據原發部位的不同，分為鼻區來源和非鼻區來源兩種臨床亞型，由於二者的細胞形態和免疫表型相同，在2008年的WHO分類標準中被命名為同一類疾病，即結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）。但臨床資料顯示，兩者的臨床預後有著較大的差異。
鼻區型指發生於鼻部、口腔和上呼吸道，表現為鼻腔、鼻咽部、鼻旁竇、扁桃體、咽下部及喉部的腫塊，硬齶被破壞是典型的中線穿孔表現。但鼻型一般為局部發病，少見骨髓浸潤，局限於鼻腔者放療效果好，而ANKL對多種化療藥物反應差，預後兇險。
非鼻區型發生於任何除鼻、上呼吸道和骨髓以外，常見的原發部位有皮膚、胃腸道、唾液腺、脾臟和生殖器，而ANKL的皮膚侵犯少見。

T大顆粒淋巴細胞白血病

好發於老年人，以外周血大顆粒淋巴細胞增多［（2~20）×109/L］持續6個月以上為主要表現。大多數病例呈惰性的臨床病程，中性粒細胞減少或缺乏、成人周期性發作的中性粒細胞減少、類風濕性關節炎伴有粒細胞減少、淋巴細胞增多及純紅細胞再生障礙需要考慮本病的可能。常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴結累及罕見，TCR基因克隆性重排。其常見的免疫表型為：①CD3、CD8及TCRαβ陽性，少部分病例為TCRγδ陽性；②CD5和（或）CD7抗原表達缺失或減弱，80%的病例CD57、CD16陽性，TIA1、顆粒酶B及M陽性。通過基因受體重排分析及免疫表型檢測可以與ANKL鑑別。