批准上市
2014年10月10日，美國FDA毫無懸念地批准了吉利德科學的抗C肝二聯複方Harvoni（複方sofosbuvir和ledipasvir）上市，用於治療基因1型的C型肝炎感染。
丙型病毒性肝炎簡稱C型肝炎或C肝，是一種由C型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，共約1.8億人。在美國C肝患者大約有320萬人。HCV感染主要包括免疫介導和HCV直接損傷兩種，感染以後導致肝臟發炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表現以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。大多數的C肝患者感染以後很久才發現肝損傷症狀。感染20至30年有10%～20%的患者發展為肝硬化，1%-5%患者會因發生肝細胞癌（HCC）死亡。而且肝硬化一旦出現失代償情況，比如出現黃疸，腹腔積液，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生存率會急劇下降。
Harvoni是吉利德抗C肝重磅產品Sovaldi（通用名：sofosbuvir）和固定劑量的蛋白酶NS5A抑制劑ledipasvir的複方組合。Harvoni是第一個批准用於治療基因1型C肝感染，且不需要聯合干擾素或利巴韋林的全口服抗C肝方案。Harvoni既可以單藥使用，也可以和其它口服製劑比如利巴韋林聯合使用。
支持FDA批准Harvoni的關鍵數據主要來自3個共有1518例患者參與的3期臨床實驗。這些患者有之前未接受過治療的，也包括之前接受過治療但療效不佳並且含有肝硬化的患者。受試者隨機分為Harvoni單藥治療組或和利巴韋林聯合用藥組。試驗被設計測量C肝病毒，在治療完成後至少12周在血中再也不能檢測到C肝病毒(持續病毒學反應，或SVR)，表明參加者的HCV感染已被治癒。
結果發現，第一個3期實驗有94%的之前未接受過治療的患者在治療8周后獲得持續病毒學應答，而且療程延長到12周后持續病毒學應答率增加至96%。
第二個含有部分肝硬化患者的3期臨床實驗在治療12周后取得99%的持續病毒學應答率。
第三個臨床實驗評價之前接受過治療但沒有應答，並且包括一些肝硬化的患者。經過12和24周的Harvoni治療分別有94%和99%的患者獲得持續病毒學應答。這些實驗中最常見的副作用是疲勞和頭痛。
藥品名稱
Harvoni通用名：ledipasvir（雷迪帕韋）/sofosbuvir（索非布韋）
中文名稱：哈瓦尼
給藥途徑：片劑，口服
美國初次批准：2014年
NDC：61958-1801-1
適應證和用途
HARVONI是適用為在成年中慢性C肝(CHC)1感染的治療。
劑量和給藥方法
在成年中推薦劑量
HARVONI是一種兩藥固定劑量複方產品，在單一片中含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir。HARVONI推薦劑量是1片口服每天1次有或無食物。
治療時間
復發率受基線宿主和病毒因子影響和對某些亞組間治療時間不同。
對有嚴重腎受損患者(估算的腎小球濾過率[eGFR]<30mL/min/1.73m2)或有腎病終末期(ESRD)由於主要sofosbuvir代謝物較高暴露(至20-倍)不能給出劑量推薦。
劑型和規格
HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一側有“GSI”凹陷和另一側“7985”。每片含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir
禁忌證
無。
警告和注意事項
由於P-gp誘導劑減低治療作用的風險
HARVONI和P-gp誘導劑(如，利福平，聖約翰草)的同時使用可能顯著減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度和可能導致減低HARVONI治療作用。因此，不建議HARVONI與P-gp誘導劑(如，利福平或聖約翰草)使用[見藥物相互作用(7.2)]。
不建議相關產品
不建議HARVONI與其他含sofosbuvir(SOVALDI®)產品使用。
不良反應
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
HARVONI的安全性評估是根據來自三項3期臨床試驗有基因型1慢性C肝(CHC)與代償肝病(有和無肝硬化)受試者包括接受HARVONI共8，12和24周分別215，539。和326例受試者的合併數據。
對受試者接受HARVONI共8，12，和24周由於不良事件永久地終止治療受試者的比例分別為0%，<1%，和1%。
用8，12，或24周HARVONI治療受試者最常見不良反應(≥10%)為疲乏和頭痛。
實驗室異常
膽紅素升高：用HARVONI治療共8，12，和24周受試者觀察到膽紅素升高大於1.5×ULN分別為3%，<1%，和2%。
脂肪酶升高：在用HARVONI治療共8，12，和24周受試者分別有<1%，2%，和3%觀察到短暫，無症狀脂肪酶升高大於3×ULN。
肌酸激酶：HARVONI的3期試驗未評價肌酸激酶。在其他臨床試驗中sofosbuvir與利巴韋林或干擾素/利巴韋林聯用治療受試者曾報導孤立的，無症狀肌酸激酶升高(3或4級)。
藥物相互作用
對藥物相互作用潛能
因為HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir，曾鑑定用HARVONI可能發生與這些藥物個別地任何相互作用。
口服給予HARVONI後，sofosbuvir被迅速吸收和收到廣泛首過肝臟提取。在臨床藥理學研究中，為了藥代動力學分析目的監視sofosbuvir和無活性代謝物GS-331007二者。
Ledipasvir是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加共同給藥對這些轉運蛋白底物的小腸吸收。
Ledipasvir和sofosbuvir是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或聖約翰草)可能減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應,和建議用P-gp誘導劑不與HARVONI使用。
已確定和潛在地顯著藥物相互作用
藥物相互作用是根據研究與或HARVONI，HARVONI的組分(ledipasvir和sofosbuvir)作為各自藥物進行，或預計用HARVONI可能發生藥物相互作用。
與HARVONI無臨床上顯著相互作用藥物
根據用HARVONI的組分(ledipasvir或sofosbuvir)或HARVONI進行藥物相互作用研究，未曾或觀察到臨床上顯著藥物相互作用或預期當HARVONI個別地與以下藥物使用：阿巴卡韋[abacavir]，阿扎那韋[atazanavir]/利托那韋[ritonavir]，環孢素[cyclosporine]，達蘆那韋[darunavir]/利托那韋，依非韋倫[efavirenz]，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕藥，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司[tacrolimus]，替諾福韋諾福韋酯[disoproxilfumarate,DF]，或維拉帕米[verapamil]。
特殊人群中使用
妊娠
妊娠類別B
在妊娠婦女中沒有用HARVONI適當和對照良好研究。因為動物生殖研究並不總是預測人類反應，妊娠期間只有如潛在獲益勝過對胎兒潛在風險才應使用HARVONI。
動物數據
Ledipasvir：在大鼠和兔中在試驗的最高劑量是對胎兒發育未觀察到影響。在大鼠和兔中，暴露至ledipasvir在推薦臨床劑量時人暴露AUC分別約4-和2-倍。
Sofosbuvir：在大鼠和兔中在試驗的最高劑量對胎兒發育未觀察到影響。在大鼠和兔中，在跨越妊娠過程暴露至主要循環代謝物GS-331007在推薦臨床劑量時在人暴露的AUC增加分別約3-至6-倍和7-至17-倍。
哺乳母親
不知道HARVONI及其代謝物是否存在人乳汁中。當給予哺乳大鼠，乳大鼠血漿檢測到ledipasvir可能由於乳汁存在ledipasvir。Ledipasvir對哺乳幼崽無明顯影響。Sofosbuvir的主要循環代謝物(GS-331007)是哺乳大鼠乳汁中觀察到主要組分，對哺乳幼崽無影響。應與母親對HARVONI的臨床需要發育和母乳餵養健康獲益和來自藥物對哺乳兒童任何潛在不良效應或來自產畜所患情況一起考慮。
兒童使用
尚未在兒童患者中確定HARVONI的安全性和有效性。
老年人使用
HARVONI的臨床試驗包括117例年齡65和以上受試者。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別，和其他報導的臨床經驗沒有確定老年和較年輕患者間反應中差異，單不能除外有限老年個體更大敏感性。老年患者不值得劑量調整。
腎受損
對輕或中度腎受損患者無需HARVONI的劑量調整。未確定有嚴重腎受損(eGFR<30mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的療效和安全性。對有嚴重腎受損或ESRD患者不能給出劑量建議。
肝受損
對輕，中度，或嚴重肝受損(Child-Pugh類別A，B，或C)患者無需HARVONI的劑量調整。和在有代償肝硬化患者未曾確定HARVONI的療效和安全性[見臨床藥理學(12.3)]。
藥物過量
對用HARVONI過量不能得到特異性抗毒物。如發生過量患者必須被監視毒性證據。用HARVONI過量的治療一般支持措施組成包括監視生命徵象以及患者臨床狀態的觀察。血液透析不可能導致顯著去除ledipasvir因為ledipasvir與血漿蛋白高度結合。血液透析可能有效地去除sofosbuvir的主要循環代謝物，GS-331007，有提取比值53%。
一般描述
HARVONI是一種固定劑量復發片含為口服給予的ledipasvir和sofosbuvir。Ledipasvir是一種HCVNS5A抑制劑和sofosbuvir是一種HCVNS5B聚合酶的核苷酸類似物抑制劑。
每片含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir。片包括以下無火車成分：膠體二氧化矽，共聚維酮，羧甲基纖維素鈉，一水乳糖，硬脂酸鎂，和微晶纖維素。片被薄膜包衣有塗層材料含以下無活性成分：FD&C黃#6/日落黃FCF鋁湖藍，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化鈦。
Sofosbuvir是一種白色至或白色結晶固體跨越pH範圍2–7.7在37oC有溶解度≥2mg/mL和微溶於水。
臨床藥理學
作用機制
HARVONI是ledipasvir和sofosbuvir一種固定劑量組合複方，是對C肝病毒直接主要抗病毒藥物.
藥效動力學
心臟電生理學
對ledipasvir和sofosbuvir曾進行徹底QT研究。在59例健康受試者一項隨機化，多劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星[moxifloxacin]400mg)三階段交叉徹底QT試驗評價ledipasvir120mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)共10天對QTc間期的影響。在劑量120mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)，ledipasvir不延長QTc間期至任何臨床上相關程度。
在59例健康受試者一項隨機化，單劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星400mg)四階段交叉徹底QT試驗評價Sofosbuvir400mg(最大推薦劑量)和1200mg(最大推薦劑量三倍)對QTc間期影響。在最大推薦劑量三倍劑量，sofosbuvir不延長QTc至任何臨床上相關程度。
藥代動力學
吸收
在健康成年受試者和在慢性C型肝炎受試者中曾評價ledipasvir，sofosbuvir，和主要循環代謝物GS-331007的藥代動力學性質。口服給予HARVONI後，藥後4至4.5小時觀察到ledipasvir中位峰濃度。Sofosbuvir是迅速吸收和藥後~0.8至1小時觀察到血漿中位峰濃度。藥後3.5至4小時間觀察到GS-331007的血漿中位峰濃度。
根據在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析，對ledipasvir(N=2113)，sofosbuvir(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的幾何均數穩態AUC0-24分別為7290，1320,和12,000ng•hr/mL。對ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007穩態Cmax分別為323，618，和707ng/mL。健康成年受試者和HCV感染受試者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相對於健康受試者(N=191)，在HCV-感染受試者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分別較低24%和較低32%。
食物的影響
相對於口服條件。給予單次劑量HARVONI與一個中度脂肪(~600kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000kcal，50%脂肪)餐增加sofosbuvirAUC0-inf約2-倍，但不顯著影響sofosbuvirCmax。餐類型存在不改變GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期試驗中HCV-感染受試者有食物或無食物接受HARVONI反應率相似。可不考慮食物給予HARVONI。
分布
Ledipasvir是>99.8%與人血漿蛋白結合。在健康受試者單次90mg劑量[14C]-ledipasvir後，14C-放射性的血與血漿比值範圍0.51和0.66間。
Sofosbuvir是與人血漿蛋白結契約61–65%和結合與跨越1μg/mL至20μg/mL範圍藥物濃度無關。在人血漿中GS-331007的蛋白結合最小。在健康受試者中單次400mg劑量[14C]-sofosbuvir後，14C-放射性的血與血漿比值為約0.7。
代謝
在體外，未觀察到通過人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4可檢測到的ledipasvir代謝。曾觀察到通過一種未知機制緩慢氧化代謝的證據。單劑量90mg[14C]-ledipasvir後，全身暴露幾乎完全與母體藥物(>98%)。未變化ledipasvir是糞中存在主要種類。
Sofosbuvir在肝臟中被廣泛代謝形成藥理學活性核苷三磷酸類似物GS-461203。代謝激活通路涉及被人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分連續水解和被組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成途徑磷酸化。去磷酸化作用導致核苷代謝物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在體外缺乏抗-HCV活性。單次400mg口服劑量[14C]-sofosbuvir，GS-331007約占全身總暴露>90%。
消除
單次90mg口服劑量[14C]-ledipasvir後，在糞和尿中[14C]-放射性的均數總回收為約87%，與回收放射性劑量大多數來自糞(約86%)。在糞中排泄的未變化ledipasvir占給予劑量均數70%和氧化代謝物M19占劑量2.2%。這些數據表明未變化ledipasvir的膽道排泄是主要消除途徑，與腎排泄是一個次要通路(約1%)。HARVONI的給予後ledipasvir中位末端半衰期是47小時。
單次400mg口服劑量[14C]-sofosbuvir後，均數總回收劑量為是大於92%，尿，糞，和呼出氣回收組成分別約80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir劑量多數為GS-331007(78%)而3.5%被回收為sofosbuvir。這些數據表明對GS-331007腎清除是主要消除途徑。HARVONI的給藥後sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分別為0.5和27小時。
特殊人群
患者有腎受損：在HCV陰性有嚴重腎受損受試者(eGFR<30mL/min按Cockcroft-Gault)用單劑量90mgledipasvir研究ledipasvir的藥代動力學。健康受試者和有嚴重腎受損受試者間未觀察到ledipasvir藥代動力學臨床上相關差別。
在HCV陰性有輕度(eGFR≥50和<80mL/min/1.73m2)，中度(eGFR≥30和<50mL/min/1.73m2)，嚴重腎受損(eGFR<30mL/min/1.73m2)受試者，和有ESRD需要需要透析受試者中，在單次400mg劑量sofosbuvir後研究sofosbuvir的藥代動力學。相對於有正常腎功能(eGFR>80mL/min/1.73m2)，在輕，中度，和嚴重腎受損受試者sofosbuvirAUC0-inf分別為61%，107%，和171%較高，而GS331007AUC0-inf分別為55%，88%，和451%較高。在有ESRD受試者中，相對於有正常腎功能受試者，sofosbuvir和GS-331007AUC0-inf分別為28%和1280%較高當sofosbuvir是在血液透析前給予與之比較，當sofosbuvir是在血液透析後給予分別為60%和2070%較高。一個4小時血液透析時間去除約18%給予劑量。
種族：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明種族對ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露無臨床上相關影響。
性別：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明性別對sofosbuvir和GS-331007暴露無臨床上相關影響。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分別較高77%和58%；但是，性別和ledipasvir暴露間相互關係不認為是臨床上相關，因為跨越3期研究在男性和女性受試者實現高反應率(SVR>90%)和在女性和男性這安全性圖形相似。
兒童患者：尚未在兒童患者中確定ledipasvir或sofosbuvir的藥代動力學。
老年患者：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析顯示年齡範圍(18至80歲)內分析，年齡對ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露沒有臨床上相關影響。
有肝受損患者：在HCV陰性受試者有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)用單劑量90mgledipasvir研究ledipasvir的藥代動力學。在有嚴重肝受損受試者和有正常肝功能對照受試者Ledipasvir血漿暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對ledipasvir的暴露無臨床上相關影響。
在HCV-感染受試者有中度和嚴重肝受損(Child-Pugh類別B和C)中-7天給予400mgsofosbuvir後研究sofosbuvir的藥代動力學。相對於有正常肝功能受試者，在中度和嚴重肝受損sofosbuvirAUC0-24分別是較高126%和143%，而GS-331007AUC0-24是分別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對sofosbuvir和GS-331007的暴露無臨床上相關影響。
藥物相互作用研究
Ledipasvir和sofosbuvir是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或聖約翰草)可能減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應，和建議HARVONI不與P-gp誘導劑使用[見警告和注意事項(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP藥物共同給藥可能增加ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度不增加GS-331007血漿濃度；HARVONI可能與P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥。Ledipasvir不是sofosbuvir也不是對肝臟攝取轉運蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是對腎轉運蛋白底物，包括有機陰離子轉運蛋白OAT1或OAT3，或有機陽離子轉運蛋白OCT2。
Ledipasvir通過一種未知機制受試者氧化代謝減慢。在體外，未曾觀察到可檢測到ledipasvir被CYP酶的代謝。未變化ledipasvir的膽道排泄是主要消除途徑。Sofosbuvir不是對CYP和UGT1A1酶底物。預計沒有通過CYP或UGT1A1酶介導的HARVONI臨床上意義的藥物相互作用。
Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007與阿巴卡韋和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他濱[emtricitabine]，利匹韋林[rilpivirine]，和替諾福韋DF[tenofovirDF]，或拉替拉韋[raltegravir]聯用未觀察到對Ledipasvir，sofosbuvir,和GS-331007藥代動力學參數影響。
Ledipasvir是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加對這些轉運蛋白底物藥物共同給藥的小腸吸收。Ledipasvir是一種轉運蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制劑只有在超過它們臨床實現濃度。Ledipasvir不是轉運蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制劑。Ledipasvir的藥物-藥物相互作用潛能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小腸抑制作用。在全身循環被ledipasvir臨床上相關轉運蛋白抑制作用預計不是由於它的高蛋白結合。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1藥物轉運蛋白的抑制劑，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制劑。Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制劑或誘導劑。
用ledipasvir或sofosbuvir觀察到對以下共同給藥藥物的藥代動力學參數沒有影響：阿巴卡韋，環孢素，達蘆那韋/利托那韋，依非韋倫，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮，或利匹韋林。
微生物學
作用機制
Ledipasvir是一種對病毒複製所需的HCVNS5A蛋白抑制劑。耐藥性選擇在細胞培養物和交叉耐藥性研究表明ledipasvir靶向NS5A作為它的作用模式。
Sofosbuvir是一種對病毒複製所需HCVNS5BRNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。Sofosbuvir是一種核苷酸前體藥物進行細胞內代謝形成藥理學活性三磷酸鳥苷類似物(GS-461203)，它坑通過NS5B聚合酶被摻入至HCVRNA和作用如同鏈終止劑，在一個生化分析中，GS-461203抑制來自HCV基因型1b，2a，3aofthe和4a的重組NS5B聚合酶活性有IC50值範圍從0.7至2.6μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制劑也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑。
抗病毒活性
在HCV複製子分析中，ledipasvir對來自基因型1a和1b全長複製子的EC50值分別為0.031nM和0.004nM。Ledipasvir對來自臨床分離株嵌合複製子編碼NS5A序列的中位EC50值對基因型1a為0.018nM(範圍0.009-0.085nM；N=30)和對基因型1b0.006nM(範圍0.004–0.007nM；N=3)。與基因型1比較對基因型4a，5a，和6a，Ledipasvir有較低抗病毒活性，有EC50值分別為0.39nM，0.15nM,和1.1nM。對基因型2a，2b，3a，和6e，Ledipasvir有實質上較低活性，有EC50值分別為21–249nM，16–530nM，168nM，和264nM。
在HCV複製子分析中，對全長複製子來信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，和來自基因型2b，5a，或6a嵌合1b複製子編碼NS5B，sofosbuvirEC50值範圍從14–110nM。對來自臨床分離株嵌合複製子編碼NS5B序列sofosbuvir的中位EC50值，對基因型1a為62nM(範圍29–128nM；N=67)，對基因型1b102nM(範圍45–170nM；N=29)，對基因型229nM(範圍14–81nM；N=15)，和對基因型3a81nM(範圍24–181nM；N=106)。在複製組分病毒分析中，sofosbuvir對基因型1a和2aEC50值分別為30nM和20nM。在複製子細胞中Sofosbuvir與ledipasvir聯用的評價在減低HCVRNA水平顯示無拮抗作用。
耐藥性
在細胞培養物
在細胞培養物對基因型1a和1b曾被選擇對ledipasvir有減低敏感性HCV複製子。在基因型1a和1b都有對ledipasvir減低敏感性伴隨主要NS5A胺基酸取代Y93H。另外，在基因型1a複製子中出現一種Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位點-指向突變發生，以及在基因型1a中Q30E取代，賦予對ledipasvir高水平減低敏感性(在EC50倍數變化大於1000-倍)。
在對多種基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a細胞培養物中曾選擇出對sofosbuvir有減低敏感性的HCV複製子。在被檢查的所有複製子基因型對sofosbuvir減低敏感性是伴隨主要NS5B取代S282T。在8種基因型複製子S282T取代位點-指向突變發生賦予對sofosbuvir敏感性減低2-至18-倍。
在臨床試驗中
在3期試驗中接受HARVONI受試者的合併分析中，37例受試者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由於病毒學失敗(35例有病毒學復發，2例由於記錄不遵守有對-治療突破)對耐藥性分析合格。基線後NS5A和NS5B深度測序數據(分析截止1%)是可得到受試者的病毒分別為37/37和36/37。
在29例基因型1a病毒學失敗受試者中，55%(16/29)受試者在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代K24R，M28T/V，Q30R/H/K/L，L31M，或Y93H/N。這些5/16例受試者還有在耐藥性-關聯胺基酸位置基線NS5A多態性。在失敗時檢測到最常見取代為Q30R，Y93H或N，和L31M。
在8例基因型1b病毒學失敗受試者中，88%(7/8)在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代L31V/M/I或Y93H。這些3/7受試者還有在耐藥性-關聯位置基線NS5A多態性。在失敗時最常見被檢測到的取代是Y93H。
在失敗時，38%(14/37)的病毒學失敗受試者在耐藥-相關位置有2個或更多NS5A取代。
在表型分析中，基線後分離株來自在失敗時受試者包含顯示對ledipasvir敏感性減低20-至>243-倍的NS5A耐藥關聯取代。
治療-出現NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)伴隨以前在3期試驗sofosbuvir失敗檢測到的取代。此外，NS5B在高度保守位置的取代D61G(n=3)，A112T(n=2)，E237G(n=2)，和S473T(n=1)是在感染有HCVGT1a治療失敗受試者通過下一代測序曾低頻檢測到。在一項肝移植前試驗在有HCVGT1a感染受試者以前描述過D61G取代。目前對這些取代的臨床意義不清楚。
從3期試驗的任何失敗分離株沒有檢測到在NS5B中sofosbuvir-關聯耐藥性取代S282T。在一項2期試驗在1例用HARVONI治療8周后的受試者在失敗時檢測到NS5B取代S282T，L320V/I，和V321I與NS5A取代L31M，Y93H，和Q30L組合。
交叉耐藥性
Ledipasvir對sofosbuvir在NS5B中耐藥性-關聯取代S282T是有完全活性而在NS5A所有ledipasvir耐藥關聯取代對sofosbuvir是完全敏感。Sofosbuvir和ledipasvir兩者是對取代伴隨耐藥性對其他類別有不同作用機制的直接-作用抗病毒藥是完全有活性，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑。NS5A取代賦予耐藥性對ledipasvir可能減低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案治療失敗患者中ledipasvir/sofosbuvir的療效。
耐藥關聯取代的持久性
對耐藥性-關聯取代的持久性沒有可得到數據。曾在有些患者中發現NS5A耐藥關聯取代對其他NS5A抑制劑持續共>1年。
基線HCV多態性對治療反應的影響
進行分析探索預先存在基線NS5A多態性在耐藥性-關聯位置和復發率間關聯。在3期試驗的合併分析中，通過群體或深度測序鑑定23%(370/1589)受試者的病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性(在NS5A胺基酸位置24，28，30，31，58，92，或93從參比的任何變化)。
在研究ION-1和ION-3在未治療過受試者其病毒在耐藥性-關聯位置處有基線NS5A多態性，用HARVONI8周治療後復發率為6%(3/48)和12周后為1%(1/113)。在耐藥性-關聯位置無基線NS5A多態性受試者用HARVONI治療8周后復發率為5%(8/167)和12周后1%(3/306)。
在經歷治療受試者其病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性，用HARVONI治療12周后復發率為22%(5/23)和24周后為0%(0/19)。
在基因型1a有復發受試者中觀察到特異性基線NS5A耐藥性-關聯多態性為M28T/V，Q30H，Q30R，L31M，H58P，Y93H，和Y93N，和L28M，A92T，和在基因型1b為Y93H。在耐藥性-關聯位置有多個NS5A多態性受試者似乎有較高復發率。
在所有24例受試者(N=20有L159F+C316N；N=1有L159F;和N=3有N142T)有基線多態性伴隨對NS5B核苷抑制劑耐藥性實現持續病毒學反應(SVR)。在3期試驗通過群體或深度測序任何受試者基線NS5B序列未檢測到Sofosbuvir耐藥性-關聯取代S282T。
非臨床毒理學
癌發生，突變發生，生育力受損
癌發生和突變發生
Ledipasvir：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，Ledipasvir無遺傳毒性。
在小鼠和大鼠正在進行ledipasvir的致癌性研究。
Sofosbuvir：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，Sofosbuvir沒有遺傳毒性。
在小鼠和大鼠用sofosbuvir進行2-年致癌性研究。雄性小鼠給予劑量至200mg/kg/day和雌性600mg/kg/day，而雄性和雌性大鼠給予劑量至750mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高測試劑量觀察到藥物-相關腫瘤發生率無增加，導致對主要循環代謝物GS-331007AUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露在雄性和雌性分別4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。
生育力受損
Ledipasvir：Ledipasvir對交配和生育力無不良效應。在雌性大鼠中，在母體暴露人在推薦臨床劑量時暴露約3-倍時黃體和植入部位均數略微減低。在最高劑量水平無效應，在雄性和雌性中對ledipasvirAUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露分別5-和2-倍。
Sofosbuvir：當在大鼠評價時Sofosbuvir對胚胎-胎兒活力或對生育力無影響。在最高測試劑量時，對主要循環代謝物GS-331007AUC暴露為人在推薦臨床劑量時暴露的約5-倍。
13.2動物毒理學和/或藥理學
Sofosbuvir：在大鼠GS-9851後(一種立體異構體混合物含約50%sofosbuvir)劑量2,000mg/kg/day共5天觀察到心臟退行性變和炎症。在這個劑量，對主要循環代謝物GS-331007的AUC暴露為在推薦臨床劑量時人暴露較高約17-倍。在小鼠，大鼠，或犬在研究至3個月，6個月，或9個月，在GS-331007AUC暴露比在推薦臨床劑量時人暴露較高分別約24-，5-，或17-倍時未觀察到心臟退行性變或炎症。此外，大鼠2-年致癌性研究sofosbuvir劑量至750mg/kg/day後在GS-331007AUC暴露人在推薦臨床劑量時人暴露的約9-倍時未觀察到心臟退行性變或炎症。
臨床研究
臨床試驗縱觀
在三項3期試驗1518例有基因型1慢性C肝(CHC)與代償肝病受試者中評價HARVONI的療效：
●研究ION-3：非肝硬化未治療過受試者，
●研究ION-1：肝硬化和非肝硬化未治療過受試者，和
●研究ION-2：肝硬化和非肝硬化受試者以前用一種基於干擾素方案治療失敗，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案。
所有三項3期試驗評價HARVONI的療效(1個固定劑量片90mgledipasvir和400mgsofosbuvir每天給藥1次)有或無利巴韋林。每項試驗固定治療時間。為使用高純系統臨床試驗期間用COBASTaqManHCV試驗(版本2.0)測量血清HCVRNA值。分析定量低限(LLOQ)25IU/mL。
持續病毒學反應(SVR)是主要終點和被定義為停止治療後在12周時HCVRNA小於LLOQ。復發是次要終點，被定義為HCVRNA大於或等於LLOQ有2次連續值或治療結束時實現HCVRNA小於LLOQ後治療階段後期間可得到的最末治療後測量。
在未治療過受試者中臨床試驗
未治療過無肝硬化成年─ION-3(研究0108)
ION-3是在未治療過非-肝硬化有基因型1CHC受試者一項隨機化，開放試驗。受試者以1:1:1比值被隨機化至以下三治療組之一和按HCV基因型(1a相比1b)分層：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI+利巴韋林共8周。
跨越治療組人口統計學和基線特徵被平衡。647例被治療受試者中，中位年齡55歲(範圍：20至75)；受試者男性58%；78%是白種人；19%是黑種人；6%是西班牙裔或拉丁裔；均數體重指數為28kg/m2(範圍：18至56kg/m2)；81%有基線HCVRNA水平大於或等於800,000IU/mL；80%有基因型1aHCV感染；73%有非-C/CIL28B等位基因(CT或TT)。
HARVONI的8-周治療和HARVONI的12-周治療間治療差別是–2.3%(97.5%可信區間–7.2%至2.5%)。有基線HCVRNA<6millionIU/mL受試者中，用HARVONI的8-周治療持續病毒學反應(SVR)為97%(119/123)和用HARVONI12-周治療為96%(126/131)。
未治療過有或無肝硬化成年─ION-1(研究0102)
ION-1是在865例未治療過有基因型1CHC包括有肝硬化受試者一項隨機化，開放試驗評價用HARVONI有或無利巴韋林治療12和24周。受試者以1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI+利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI+利巴韋林共24周。按存在或缺乏肝硬化和HCV基因型(1a相比1b)分層隨機化。中期對主要終點持續病毒學反應(SVR)分析包括所有被納入12-周治療組受試者(N=431)。對所有納入24-周治療組受試者(N=434)在中期分析時間不能得到SVR率。
跨越治療組人口統計學和基線特徵被平衡。865例被治療受試者中，中位年齡為54歲(範圍：18至80)；59%受試者男性；85%是白種人；12%是黑種人；12%是西班牙裔或拉丁裔；均數體重指數為27kg/m2(範圍：18至48kg/m2)；79%有基線HCVRNA水平大於或等於800,000IU/mL；67%有基因型1aHCV感染；70%有非-C/CIL28B等位基因(CT或TT)；和16%有肝硬化。表8展示在ION-1試驗中對HARVONI治療共12周組反應率。
在以前治療失敗的受試者中臨床試驗
以前-治療過有或無肝硬化成年─ION-2(研究0109)
ION-2是在基因型1HCV-感染有或無肝硬化受試者以前用一種基於干擾素方案，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案治療失敗的一項隨機化，開放試驗評價HARVONI有或無利巴韋林12和24周治療。受試者以1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI+利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI+利巴韋林共24周。按存在或缺乏肝硬化，HCV基因型(1a相比1b)和對以前HCV治療反應(復發/突破相比無反應)分層隨機化。
跨越治療組人口統計學和基線特徵被平衡。440例被治療受試者中，中位年齡為57歲(範圍：24至75)；65%受試者男性；81%是白種人；18%是黑種人；9%為西班牙裔或拉丁裔；均數體重指數為28kg/m2(範圍：19至50kg/m2)；89%有基線HCVRNA水平大於或等於800,000IU/mL；79%有基因型1aHCV感染；88%有非-C/CIL28B等位基因(CT或TT)；和20%有肝硬化。聚乙二醇化干擾素和利巴韋林以前治療失敗受試者47%。在這些受試者中，49%是復發/突破和51%為無-反應者。以前聚乙二醇化干擾素和利巴韋林與一種HCV蛋白酶抑制劑失敗的受試者為53%。在這些受試者中，62%為復發/突破和38%為無-反應者。
有可得到SVR12和SVR24數據(206/218)受試者中，在ION-2研究中所有實現SVR12受試者也實現SVR24。
如何購買/貯存和處置
HARVONI片是橙色，菱形，膜包衣，在片的一側凹陷有“GSI”和另一側“7985”。每瓶含28片(NDC61958-1801-1)，矽膠乾燥劑，聚酯卷材，和被密封在防兒童蓋內。
貯存在室溫低於30°C(86°F)。
美國好醫友連鎖藥房提供專科藥物、處方藥物、非處方藥物、藥物配置、藥物注射以及各類非住院患者的藥物分發、諮詢、配送等各項服務。美國是醫藥分開的國家，藥房全部實行嚴格的處方藥與非處方藥分類管理。對處方藥的銷售，必須憑美國醫生（電子/紙質）處方。如今國內患者可以依託科技，實現遠程的病歷互動，由美國醫生根據患者病情開具電子處方，以正規渠道在美國藥房購買到處方藥。
●只在原始容器內分發。
●如密封瓶蓋破壞打開或丟失不要使用。
