轉譯

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轉譯(translation)又稱“翻譯”,是生物按照從脫氧核糖核酸(DNA)轉錄得到的信使核糖核酸(mRNA)上的遺傳信息合成蛋白質的過程。即以信使核糖核酸為模板,合成具有一定胺基酸順序的蛋白質的過程。

轉譯轉譯
轉譯(translation)又稱“翻譯”,是生物按照從脫氧核糖核酸(DNA)轉錄得到的信使核糖核酸(mRNA)上的遺傳信息合成蛋白質的過程。即以信使核糖核酸為模板,合成具有一定胺基酸順序的蛋白質的過程。由於mRNA上的遺傳信息是以密碼(見遺傳密碼)形式存在的,只有合成為蛋白質才能表達出生物性狀,因此將蛋白質生物合成比擬為轉譯或翻譯。

概述

蛋白質生物合成包括胺基酸的活化及其與專一轉移核糖核酸(tRNA)的連線;肽鏈的合成(包括起始、延伸和終止)和新生肽鏈加工成為成熟的蛋白質3大步驟。其中心環節是肽鏈的合成。蛋白質生物合成需核糖體、mRNA、tRNA、氨醯轉移核糖核酸(氨醯tRNA)合成酶、可溶性蛋白質因子等大約200多種生物大分子協同作用來完成。

轉譯《DN完整版規則4》
轉譯的過程是:細胞核中DNA的某一區段轉錄出來的mRNA從核孔穿出來進入細胞質中,與核糖體結合起來。蛋白質合成就在核糖體進行。蛋白質開始合成時,首先核糖體與mRNA結合在一起,核糖體附著在mRNA的一端(起動部位),然後沿著mRNA從5′3′方向移動(當核糖體向前移動不久,另一個核糖體又結合上去,所以一個mRNA可以有多個核糖體連續上去)。同時,游離在細胞質中的tRNA把它攜帶的特定胺基酸放在核糖體的mRNA的相應位置上,然後tRNA離開核糖體,再去搬運相應的胺基酸,這樣,按照mRNA上的遺傳密碼,一個個由tRNA運來的胺基酸互相連線而成為一條多肽鏈,在合成開始時,總是攜帶甲硫氨酸的tRNA先進入核糖體,接著帶有第二個胺基酸的tRNA才進入,此時帶甲硫氨酸的tRNA把甲硫氨酸卸下,放在mRNA的起始密碼位置上,然後自己離開核糖體,甲硫氨酸的-COOH端與第二個胺基酸的-NH2形成肽鍵。接著攜帶第三個胺基酸的tRNA進入核糖體,第二個胺基酸的-COOH又與第三個胺基酸的-NH2形成肽鍵。第二個tRNA又離開核糖體,再去搬運相應的胺基酸,第四個胺基酸的tRNA即進入核糖體。tRNA進入核糖體的順序,是由mRNA的遺傳密碼決定的。就這樣,反覆不已,直到碰到mRNA上的終止密碼時,肽鏈的合成才結束。mRNA的遺傳密碼便翻譯為一條多肽鏈,當一條多肽鏈合成完畢後,核糖體將多肽鏈釋放下來,多肽鏈經過盤曲,摺疊形成具有一定空間結構的蛋白質分子,同時核糖體也從mRNA上脫落下來,再重新與mRNA結合,參加下一次蛋白質的合成,一條mRNA可以有多個核糖體在上面滑動,一個核糖體可以合成一個蛋白質分子,所以,一個mRNA可以同時合成多條多肽鏈

胺基酸的活化及其與專一tRNA的連線

轉譯氨醯tRNA的結構
生物體內的胺基酸不能直接反應生成肽鏈,而首先由特異性的氨酞tRNA合成酶催化活化的胺基酸的羧基與其對應的tRNA的3′端羥基反應,生成含高能酯鍵的氨醯tRNA。氨醯基可連線到tRNA3′端腺苷的3′-羥基(圖1)或2′-羥基上,並可在兩者之間迅速移動,達到一個平衡。
氨醯tRNA的結構 胺基酸與tRNA反應的整個過程分兩步進行(見轉移核糖核酸),其總反應式表示如下:
胺基酸+ATP+tRNA氨醯tRNA+AMP+Ppi
上述反應都是在氨醯tRNA合酶催化下進行的。此酶具有高度專一性,每種胺基酸至少有一種氨醯tRNA合成酶。不同氨醯tRNA合成酶在大小、亞基結構和胺基酸組成上各不相同,其分子量大多在85000~110000之間,其中有些酶已製得結晶。

肽鏈的合成

肽鏈的合成分3個步驟:起始、延伸、終止。合成方向從氨基端(N端)向羧基端(C端)進行。mRNA的翻譯方向則是從5′端→3′端。
1、起始

轉譯原核生物蛋白質合成的起始過程
無論原核生物還是真核生物都是先由起始因子、鳥三磷(GTP)、核糖體、mRNA和氨醯tRNA形成起始複合物。起始密碼子都是AUG(或GUG)。
原核生物蛋白質生物合成的起始因子有3種——IF-1、IF-2和IF-3,參與起始的氨醯tRNA(也叫起始tRNA)是甲醯甲硫氨醯tRNA(fMet-tRN原核生物蛋白質合成的起始過程AfMet),其中甲醯基是在甲醯化酶催化下加到甲硫氨醯tRNA上的。起始過程分以下3步:①70S核糖體在起始因子IF-3和IF-1作用下解離,產生30S和50S兩個亞基。②30S亞基與mRNA起始密碼子部位結合,fMet-tRNAfMet在IF-2作用下,並有GTP參與,進入30S亞基,釋放出IF-3,形成30S起始複合物。在這個複合物中,fMet-tRNAfMet上的反密碼子與mRNA上的起始密碼子(翻譯開始的信號)之間形成互補鹼基對。③30S起始複合物與50S亞基結合,IF-2(具有依賴於核糖體的GTP水解酶活性)水解GTP,產生GDP和無機磷,並釋放出能量,使IF-2,IF-1和GDP等從複合物中釋放出來,形成70S起始複合物(包括70S核糖體、mRNA和fMet-tRNAfMet)。這時,fMet-tRNAfMet占據核糖體上的肽基-tRNA位置(P位)。70S起始複合物巳具備了肽鏈延伸的條件(圖2)。
真核生物肽鏈合成的起始因子比原核的多(如網織細胞至少有9種),起始tRNA是甲硫氨醯tRNA(Met-tRNAMet),不同於原核生物的fMet-tRNAfMet。起始基本步驟與原核生物的相同,也包括核糖體的解離,小亞基(40S)起始複合物的形成和肽鏈起始複合物(80S)的形成。主要區別在於真核生物的核糖體小亞基先與氨醯化的起始tRNA結合,然後再與mRNA結合;而原核生物核糖體小亞基在形成起始複合物時則先與mRNA結合,再與起始tRNA結合。
2、延伸
肽鏈合成的循環過程
轉譯核糖體沿著mRNA鏈合成肽鏈示意圖
經許多延伸循環使肽鏈延長的過程。每次循環使核糖體沿mRNA移動一個密碼子(3個核苷酸)的距離,並使新生肽鏈加上一個胺基酸。除某些細節外,原核和真核生物的延伸循環大致相同,但前者的延伸因子有EF-Tu、EF-Ts和EF-G,後者則是EF-1和EF-2。每次循環包括以下3步:①氨醯tRNA與核糖體的結合。EF-Tu與GTP首先結合形成複合物,該複合物能與除fMet-tRNAfMet外的任何氨醯tRNA相結合,然後由處於核糖體起始複合物上A位的mRNA的密碼子選擇帶有與其對應的反密碼子的氨酞tRNA進入A位,反密碼子與密碼子通過氫鍵形成鹼基對。②肽鍵的形成。由於fMet-tRNAfMet占據了核糖體的P位,氨醯tRNA占據了核糖體的A位,在核糖體上的肽基轉移酶催化下,fMet-tRNAfMet上的甲醯甲硫氨酸的α-羧基與氨酞tRNA上胺基酸的α-氨基之間形成肽鍵。此時,P位上的起始tRNA(tRNAfMet)不攜帶胺基酸,而A位上的tRNA的3′端則帶有一個二肽,稱作肽基tRNA。許多證據表明,肽基轉移酶是核糖體大亞基(為核糖體上的一個區域,由許多大分子協同作用的結果。不需要可溶性蛋白因子和GTP參與),真核生物肽鍵形成過程與原核生物基本步驟相同。但由於對不同的抑制劑的敏感程度不同,因而兩類生物的肽基轉移酶活性中心的結構可能有差異。③位移。在EF-G(也叫位移酶)和GTP的作用下進行。包括3種相關的運動,即失去氨醯基的tRNA(或起始tRNA)離開P位;肽基tRNA由A位移至P位;核糖體沿mRNA朝3′端方向移動一個密碼子的距離,mRNA上的下一個密碼子處在核糖體的A位上核糖體沿著mRNA鏈合成肽鏈示意圖。EF-Tu將氨醯tRNA帶進A位後,即從核糖體上脫落下來,在另一延伸因子EF-Ts的幫助下能與GTP形成新的(EF-Tu·GTP)複合物,參與第2輪延伸循環(圖3)。
在肽鏈延伸過程中,當第1個核糖體沿mRNA移動到離起始密碼子較遠(約40個核苷酸)時,第2個核糖體又與起始密碼子結合併開始另一條新肽鏈的合成,同樣第3、第4個核糖體相繼與同一mRNA結合,從而形成多核糖體。體內蛋白質合成實際上是以多核糖體的形式進行的(圖4)。肽鏈合成的終止
3、終止
轉譯肽鏈合成的終止
隨著延伸循環的不斷進行,肽鏈逐漸延長,最後,mRNA上的終止密碼子(UAA、UAG和UGA)出現在核糖體的A位上,由於細胞內沒有識別這些密碼子的氨醯tRNA,因而肽鏈合成到此停止。此時,釋放因子RF-1或RF-2和RF-3在GTP的參與下能夠辨認並結合終止密碼子,隨之活化肽基轉移酶並使其專一性發生變化,催化P位上的肽基tRNA的酯鍵水解,最後新生的肽鏈和脫去氨醯基的tRNA從核糖體上釋放出來。釋放因子還具有依賴核糖體鳥苷三磷酸水解酶活性,它水解GTP,為釋放因子脫離核糖體提供能量。游離的核糖體即可進入下一輪核糖體循環(圖5)。

新生肽鏈(蛋白質前體)的加工

轉譯核糖體進行轉譯
由mRNA翻譯出來的多肽鏈通常是沒有生物活性的,稱為蛋白質前體。前體經過加工改造才能成為有功能的蛋白質分子。前體的加工方式大致有以下幾種:除去一般功能蛋白質N端所沒有的甲醯甲硫氨酸(原核)或甲硫氨酸(真核);切除功能蛋白質中不需要的而存在於前體中的肽段;通過氧化新生肽鏈上的二個半胱氨酸的巰基生成許多功能蛋白質(特別是酶)所必需的二硫鍵;以及蛋白質分子內某些胺基酸殘基的修飾如磷醯化、糖基化、甲基化。乙醯化和羥基化等等。

蛋白質生物合成的調控

生物體內蛋白質合成的速度,主要在轉錄水平上,其次在翻譯過程中進行調節控制。它受性別、激素、細胞周期、生長發育、健康狀況和生存環境等多種因素及參與蛋白質合成的眾多的生化物質變化的影響。由於原核生物的翻譯與轉錄通常是偶聯在一起的,且其mRNA的壽命短,因而蛋白質合成的速度主要由轉錄的速度決定。弱化作用是一個通過翻譯產物的過量與不足首先影響轉錄,從而調節翻譯速度的一種方式。mRNA的結構和性質也能調節蛋白質合成的速度。
真核起始因子蛋白質生物合成的調控作用

轉譯真核起始因子對蛋白質生物合成的調控作用
真核生物轉錄與翻譯不是偶聯的,通常蛋白質合成的速度比原核生物慢。真核生物除了主要通過轉錄和轉錄後加工及mRNA的結構和性質(如帽子結構和多聚A尾巴等)(見信使核糖核酸)進行調控外,通過對珠蛋白生物合成研究表明,真核起始因子eIF-2是翻譯速度的限制因子,因此影響eIF-2的因素能調節翻譯的速度。用哺乳動物網織紅細胞的無細胞製劑進行離體研究指出,當缺乏血紅素時,因為無法形成血紅蛋白,沒有必要合成蛋白質。實驗證明血紅素的調控是通過一種稱為血紅素調控阻遏物(HCR)實現的。HCR有活潑和不活潑的兩種狀況。
血紅素通過影響eIF-2對蛋白質進行調控。當血紅素存在時,抑制了細胞蛋白質合成,而且還能促進通常不合成血紅蛋白的細胞合成蛋白質,如促進肝癌細胞海拉細胞腹水瘤細胞無細胞製劑的蛋白質合成。

蛋白質生物合成的抑制劑

蛋白質生物合成抑制劑

轉譯蛋白質生物合成抑制劑
許多蛋白質生物合成抑制劑具有高度專一性,這對於研究合成機制很重要。許多臨床有效的抗生素是通過特異抑制原核生物蛋白質合成而發揮作用的,它們抑制細菌生長而不損害人體細胞。利用兩類生物蛋白質合成的差異,可以找出治療細菌感染引起的疾病的藥物。表中列出一些較為重要的蛋白質生物合成抑制劑及其作用部位和專一性。

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