簡介
藥物效應動力學是研究藥物對機體功能的影響，即研究藥物的效應及其作用機制，以及藥物劑量與效應之間的關係的規律的科學。是藥理學的理論基礎。是研究藥物對機體的作用所引起的生物效應及其作用原理的科學，實際上，這是藥理學的主要內容。
藥物作用
藥物效應動力學藥物作用是指藥物與機體生物分子相互作用所引起的初始作用。
2.藥理效應
藥理效應是藥物引起機體功能生理、生化的繼發性改變，是機體反應的具體表現。藥物作用是動因，效應是結果，通常效應與作用互相通用。
藥理效應有兩種基本的類型，即興奮和抑制。凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮，引起興奮的藥物稱興奮藥；引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制，引起抑制的藥物稱抑制藥。
3.藥理效應的選擇性
即藥理效應的專一性，是藥物引起機體產生效應的範圍。它是藥物分類的依據，選擇性高的藥物可以針對性地治療某種疾病或症狀，且副作用較少；選擇性低的藥物治療時針對性不強，且副作用較多，但作用範圍較廣。如廣譜抗生素和廣譜抗腸蟲藥，套用時也有其方便之處。又是臨床用藥時指導用藥和擬訂治療劑量的依據。藥物的選擇性與藥物本身的化學結構有關。
兩重性
藥物的作用具有兩重性。一方面藥物可以影響機體的生理和生化功能或病理過程，有利於患病的機體，以達到防病治病的目的，稱之為治療作用；另一方面，也可以引起機體生理生化功能紊亂，甚至器官組織的形態改變等，不利於患病機體，甚至產生危害機體的反應，統稱為不良反應。
1.藥物的治療作用
凡符合用藥目的或達到防治效果的作用稱為治療作用。根據藥物作用所達到的治療效果可分為：
（1）對因治療：用藥目的在於消除原發致病因子，以便徹底治癒疾病。例如抗生素殺滅體內病原微生物。
（2）對症治療：用藥目的在於消除原發致病因子，以便改善疾病的症狀。對症治療雖未能根除病因，但有時也非常重要。對於某些診斷不明或病因未明暫時無法根治的疾病對症治療卻是必不可少的。如高熱會引起昏迷、抽搐，甚至死亡，再如休克、驚厥、心力衰竭時就必須立即採取有效的對症治療，以挽救病人，此時對症治療可能比對因治療更為迫切。所以在實際工作中，這兩種治療相輔相成，不可偏廢。此外，體內營養物或代謝物不足，給予補充，稱為補充治療，也可以糾正發病原因，但引起缺乏症的原發病灶並未除去。
2.藥物的不良反應
凡不符合藥物治療目的並給患者帶來病痛或危害的稱為不良反應。多數不良反應是藥物固有藥理效應的延伸，在一般情況下是可以預知的，且停藥後可以自行恢復。但少數較嚴重的不良反應是較難恢復的。藥物的不良反應可以分為以下幾種：
（1）副作用。是藥物在治療劑量時，機體出現的與治療目的無關的作用，可能給患者帶來不適或痛苦，一般較輕微，副作用是由於藥物作用選擇性低、作用較廣而引起的，且多數是可以恢復的機體功能性變化。有時副作用是隨治療目的而改變的，當某一作用被用來作為治療目的時，其他作用就成了副作用。藥物的副作用是藥物固有的，可以預知並可設法避免或減輕。如用麻黃鹼治療支氣管哮喘時有中樞神經興奮作用，可引起病人失眠，若同時服用催眠藥即可糾正。
（2）毒性反應。是指在藥物劑量過大或用藥時間過長藥物在體內蓄積過多時機體發生的危害性反應，一般比較嚴重，但是可以預知並且可以避免的一種不良反應。毒性反應可因藥物劑量過大而立即發生，稱為急性毒性；也可因長期用藥蓄積後逐漸產生，稱為慢性毒性。某些藥物可能有致癌、致畸胎、致突變作用，稱為三致作用，它屬於慢性毒性範疇。劑量不當是引起毒性反應的主要原因。
（3）後遺效應。是指停藥後，血漿中藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應。此種效應可能非常短暫，也可能比較持久。
（4）停藥反應。是指突然停藥後原有疾病重新出現或者加劇，又稱為反跳反應。
（5）變態反應。是指機體接受藥物後所發生的免疫病理反應，又稱為過敏反應。這種反應與藥物的藥理作用和劑量無關。變態反應是由於藥物作為半抗原與機體蛋白結合形成全抗原，從而引起免疫反應。停藥後反應逐漸消失，再用時可能再發。致敏物質可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥物中的雜質。臨床用藥前常做皮膚過敏試驗，陽性反應者禁用該類藥物。
（6）特異質反應。某些藥物可以使少數病人出現特異性的不良反應，反應性質可能與常人不同。特異質反應多半是由於機體生化機制的異常所致，且與遺傳有關，是一種遺傳性生化缺陷。
量效關係
1.劑量的概念
（1）最小有效量：出現療效所需的最小劑量稱為最小有效量。
（2）極量：出現療效的最大劑量稱極量，或安全用藥的最大限度。
（3）治療量：指藥物的常用量，在最小有效量和最小中毒量之間可以產生期望的療效，而又不易中毒的劑量。是臨床常用的有效劑量範圍，一般為介於最小有效量和極量之間的量。
（4）最小中毒量：出現中毒性反應的最小劑量稱為最小中毒量。
（5）中毒量：超過最小中毒量並能引起毒性反應的劑量稱為中毒量。其中引起半數動物中毒的劑量稱為半數中毒量（D50）；引起實驗半數動物死亡的劑量稱為半數致死量（LD50）。
2.量效關係及量效反應曲線
藥物效應的強弱與其劑量大小或濃度高低呈一定的關係，即劑量-效應關係，簡稱量效關係。由於所用的效應指標不同，藥物的量效曲線有以下兩種類型：
（1）量反應。藥理效應的強度呈連續性量的變化，可用數或量的分級表示，如血壓升降的千帕數、尿量增減的毫升數、心率增減的次數等，稱之為量反應。
其量效曲線稱量反應量效曲線。
①閾劑量：當藥物達到一定的劑量或濃度時才產生效應，此時的劑量稱為閾劑量或閾濃度，也稱為最小有效量或最小有效濃度。
②效能：當藥物的劑量或濃度增加到某一值時，藥物的效應不再隨劑量或濃度的增加而增加，即出現了藥物的最大效應稱為效能，反映了藥物本身的內在活性。
③半數有效量：效應強度只表示藥物達到一定效應所需的劑量，它反映藥物與受體的親和力，常用產生50%最大效應時的劑量來表示，稱為半數有效量（ED50）。
（2）質反應。藥理效應表現出反應性質的變化，用陽性或陰性表示，也稱全或無反應，如死亡或生存、驚厥或不驚厥等，稱之為質反應。其量效曲線稱質反應的量效曲線。
①半數有效量（ED50）：指半數實驗動物出現陽性反應的藥物劑量。
②半數致死量（LD50）：指半數實驗動物死亡的藥物劑量。
（3）藥物的時間-效應關係
藥物的效應隨時間而變化，即從給藥開始，到出現效應並達到效應的峰值，直至效應消失，這一過程稱為藥物的時效關係。一般把藥物效應的經時過程分為3期：從給藥開始到出現效應的時間為潛伏期；從效應的出現到效應消失的時間為持續期；從效應的消失到體內藥物完全消除的時間稱為殘留期，在此期內，殘留體內的藥物雖無效應，但對隨後的用藥會有影響，易產生蓄積現象。
安全性評價
每個藥物的作用都有兩重性，一方面可以產生治療作用，另一方面也可能產生毒副作用，治療作用與不良反應是藥物本身所故有的作用，因此有必要對其安全性進行評價。
①治療指數（TI）：半數致死量和半數有效量的比值（LD50/ED50），比值越大越安全。
②安全範圍：在臨床上，有時也用藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離表示藥物的安全性，稱安全範圍。其距離愈大愈安全。
③安全指數：用LD5/ED95表示。
④安全界限：用（LD1～ED99）/ED99表示。
作用機制
藥理效應是藥物分子與機體生物大分子相互作用產生的結果。一般來說，藥物可以通過以下幾方面而產生相應的藥理效應：
1.改變細胞周圍環境的理化性質
通過簡單的化學反應或物理作用而產生藥理效應，如抗酸藥通過簡單的化學反應中和胃酸，因而可用於治療潰瘍；靜脈注射甘露醇，利用其在腎小管內產生的高滲透壓而產生利尿作用。
2.補充機體所缺乏的各種物質
有些藥物是通過補充生命代謝物質（如激素、維生素及多種元素等）以治療相應的缺乏症。如鐵製劑用於缺鐵性貧血、胰島素治療糖尿病等。
3.影響神經遞質或激素
藥物可以通過影響神經遞質的攝取、貯存、釋放、滅活或合成中的任何一個或多個環節而引起機體功能的改變。如麻黃鹼可以促進去甲腎上腺素能神經末梢釋放去甲腎上腺素，利血平可以阻止神經遞質的再攝取，單胺氧化酶抑制劑可以抑制遞質的滅活等。有些藥物可以通過增加或減少激素的分泌而發揮作用，如甲苯磺丁脲可以促進胰島素的分泌而使血糖降低。
4.作用於特定的靶點
藥物可以特異性地作用於一定的靶點，進而產生相應的藥理效應。包括直接作用於受體、影響酶的活性、作用於細胞膜離子通道、影響核酸代謝、影響免疫系統及影響基因與基因治療等。
5.非特異性作用
有些藥物的作用主要與其理化性質有關，而不依賴於其化學結構，並無特異性作用機制。如消毒防腐劑對蛋白質有變性作用，因此只能用於體外殺菌或防腐，不能內用。
受體
概念和特性
1878年Langley根據阿托品和毛果芸香鹼對貓唾液分泌具有相互拮抗作用這一現象首次提出受體的概念。1909年Ehrlich提出受體這一名詞，同時指出只有藥物與受體結合後才能產生作用。
1.受體
受體為糖蛋白或脂蛋白，是存在於細胞膜上、胞漿或細胞核內，能識別周圍環境中某種微量化學物質，與藥物相結合併能傳遞信息和引起效應的細胞成分。受體本身並不直接產生生理效應，僅起信號的接受和轉導作用，通過受體的轉導作用激活細胞內的效應系統，從而產生一系列的生理效應。
2.配體
配體是指能與受體特異性結合的物質，體記憶體在許多能與受體特異性結合的生理功能調節物質，稱之為內源性配體；而能與受體特異性結合的藥物等外來物質為外源性配體。配體充當第一信使的角色，它們大多數不進入細胞而是與細胞膜表面的特異性受體結合，通過改變受體的構型而激活細胞內的信號轉導過程；少數親脂性配體可以直接進入細胞內與胞內或核內的受體結合而發揮信號轉導作用。
3.受體的特徵
目前已經分離和鑑定出幾十種受體，某些受體還存在有亞型，但它們都有以下共同特徵：
（1）飽和性。由於受體數目是有限的，它能結合配體的量也是有限的，因此受體具有飽和性，在藥物的作用上反映為最大效應。當藥物達到一定濃度後，其效應不會隨著濃度的增加而繼續增加，即達到了最大效應。
（2）專一性。受體對它的配體具有高度識別能力，對配體的化學結構和立體結構具有很高的專一性，即一種特定受體只與其特定的配體結合，產生特定的生理效應。
（3）可逆性。受體與配體的結合多數是通過離子鍵、氫鍵或分子間的引力，因此是可逆的。受體與配體所形成的複合物可以解離，也可被另一種特異性配體所置換，解離出的配體不被受體所破壞，仍為原來的形式。
（4）高靈敏度。受體能識別周圍環境中微量的配體，只要很低濃度的配體就能與受體結合而產生顯著的效應，如5×10-19mol/L的乙醯膽鹼溶液就能對蛙心產生明顯的抑制作用。
（5）高親和性。受體與配體之間具有很高的高親和力，配體的表觀解離常數KD值一般在10-12～10-9mol/L之間。
（6）多樣性。同一受體可廣泛分布於不同的組織，而產生不同的效應，受體多樣性是受體亞型分類的基礎，受體受生理、病理和藥理因素調節，處於動態變化之中。
與受體相互作用
1.占領學說
認為藥物效應的大小與藥物占領的受體數量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內在活性，才能引起生物效應。
（1）親和力：藥物與受體結合的能力。
（2）內在活性：藥物激動受體產生效應的能力。
因此只有親和力而沒有內在活性的藥物可與受體結合，但不能激動受體而產生效應。
根據藥物的親和力及內在活性的大小，可將藥物分為激動藥和拮抗藥。
（1）激動藥：這類藥物既有親和力又有內在活性，它們能與受體結合併激動受體而產生相應的效應。
根據內在活性的大小激動藥又可分為完全激動藥和部分激動藥。完全激動藥具有較強的親和力和內在活性（α=1），而部分激動藥雖有較強的親和力，但內在活性不強（α＜1），量效曲線高度（Emax）較低。完全激動藥如嗎啡可產生較強的效應，部分激動藥如噴他佐辛只引起較弱的效應，甚至表現出部分阻斷作用。
（2）拮抗藥：拮抗藥雖有較強的親和力，但缺乏內在活性（α=0），故不能產生效應，同時由於其占據了一定數量的受體，因而可拮抗激動藥的作用。有些藥物以拮抗作用為主，還有一定激動受體的效應，則為部分拮抗藥，如氧烯洛爾亦是β腎上腺素受體部分拮抗藥。
拮抗藥分競爭性和非競爭性兩種。競爭性拮抗藥能與激動藥互相競爭與受體可逆結合，量效反應曲線平行右移，斜率和高度（Emax）不變，提示作用強度改變。這是競爭性抑制的重要特徵，也是鑑別競爭性和非競爭性抑制的方法。競爭性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2值表示（pA2=-logA2）。拮抗指數pA2的意義是使激動藥藥效減弱一半時的拮抗藥濃度的負對數，pA2值的大小反映了競爭性拮抗藥對其激動藥的拮抗強度。在拮抗藥存在時，若2倍濃度的激動藥所產生的效應恰好等於未加入拮抗藥時激動藥的效應，則所加入拮抗藥摩爾濃度的負對數稱pA2值。藥物的pA2越大，其拮抗作用越強。非競爭性拮抗藥能與激動藥互相競爭與受體不可逆結合，量效反應曲線右移，斜率降低，高度（Emax）壓低。
2.速率學說
該學說認為藥物作用的強弱主要取決於藥物-受體複合物的解離速度，而不取決於藥物占領受體的數量。激動藥的解離速度快，而拮抗藥的解離速度慢，因而可以阻止激動藥與受體結合而發揮作用，部分激動藥的解離速度介於兩者之間。
3.二態模型學說
該學說認為具有兩種狀態，即靜息態或稱為失活態和激活態，兩者可以互相轉換，激動藥與R*有親和力，結合後可產生效應，並促使R轉變為R*；而拮抗藥與R有親和力，可與R結合併促使R*轉變為R，故可拮抗激動藥的作用。
信號轉導
藥物作用於受體，在細胞內經過多級轉導過程，將信號逐級放大並傳遞至細胞的效應系統，最後激活相應的細胞效應系統而產生效應，這一過程稱為級聯反應。在這一過程中細胞內的信號轉導是一個關鍵的環節，而G蛋白和第二信使在這一環節中發揮了重要的作用。
1.G蛋白
GTP結合蛋白（G蛋白）是一類非常重要的信號轉導蛋白，參與了許多受體的信號轉導過程。它是一種膜蛋白，由一條肽鏈構成，其N端在細胞外，是與配體結合的部位；而C端在細胞內，含有與G蛋白結合的部位，因此G蛋白是細胞外受體與胞內效應器的偶聯體。目前已經發現存在許多種G蛋白，根據G蛋白的功能可分為Gs（興奮性G蛋白）、Gi（抑制性G蛋白）等。它可以通過以下的方式實現細胞內的信號轉導功能：
（1）調節腺苷酸環化酶（AC）的活性：通過調節腺苷酸環化酶的活性，使細胞內的第二信使cAMP增加或減少而實現信號轉導。
（2）介導肌醇磷脂的降解：使磷脂醯肌醇二磷酸（PIP2）分解成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG），兩者是重要的第二信使，通過IP3和DG實現信號的轉導。
（3）調節鈣離子通道：鈣離子也是重要的第二信使，通過影響Ca2+離子的跨膜轉運而實現信號的轉導。
2.第二信使
級聯反應的過程中，配體作用於受體後，可誘導產生一些細胞內的化學物質，它們可以作為細胞內信號的傳遞物質，將信號進一步傳遞至下游的信號轉導蛋白，因此稱之為第二信使。第二信使可以激活下游的效應蛋白，如蛋白激酶、離子通道等，而直接產生效應；也可進一步將信號轉導至細胞核內，進而影響基因的轉錄和蛋白質的合成。現已確定的第二信使主要有環磷腺苷（cAMP）、環磷鳥苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二酯（DG）和細胞內外的鈣離子。
參數及其臨床意義
藥動學參數是反映藥物體內過程動態變化規律性的一些常數，如吸收和消除速率常數、分布容積、消除半衰期等，它們可以作為反映藥物在體內動態變化內在規律性的指標，還有助於闡明異常的藥物反應、藥物間的相互作用、藥物的異常分布和消除等問題，同時有些參數還是評價藥物製劑質量的重要指標，在藥劑學和新藥的開發研究中常常被用於製劑的質量評價。
1．藥峰時間和藥峰濃度
藥物經血管外給藥吸收後的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度（Cmax），達到藥峰濃度所需的時間即為藥峰時間（tmax）。兩者是反映藥物吸收快慢的重要指標，常被用於製劑的質量評價。與吸收速率常數相比，它們能更直觀和準確地反映出藥物的吸收速率，因此更具有實際意義。藥物的吸收速度快，則其達峰時間短，且峰濃度高，反之亦然。藥物的吸收速率是影響藥物的療效和毒性的重要因素之一。
2．表觀分布容積（Vd）
表觀分布容積是指藥物在體內達到動態平衡時，體內藥量與血藥濃度之比，其本身不代表真正的容積，只反映藥物在體內分布廣窄的程度，因此無直接的生理學意義，其單位為L或L/kg.對於單室模型的藥物而言分布容積與體內藥量X和血藥濃度C之間存在下列關係：Vd=X/C.
藥物分布容積的大小取決於其脂溶性、組織分配係數及藥物與生物物質（如血漿蛋白質）的結合率等因素。如藥物的血漿蛋白結合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。根據體液的分布情況，由藥物的分布容積可推測其在體內的分布情況。
3．消除速率常數和消除半衰期
消除速率常數（k）是藥物從體內消除速率的一個速率常數，而消除半衰期（t1/2）是指血藥濃度下降一半所需的時間。兩者都是反映藥物從體內消除快慢的常數，且存在倒數的關係，由於消除半衰期比消除速率常數更為直觀，故臨床上多用消除半衰期來反映藥物消除的快慢，它是臨床制訂給藥方案的主要依據。按一級消除的藥物，半衰期和消除速率常數之間的關係可用下式表示：
t1/2=0.693/k
4．血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）
代表一次用藥後的吸收總量，反映藥物的吸收程度。可用梯形面積法進行估算藥-時曲線下面積。它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，常被用於製劑的質量評價。
5．生物利用度（F）
生物利用度是指藥物經血管外給藥後，藥物被吸收進入血液循環的速度和程度的一種量度，它是評價製劑吸收程度的重要指標。
生物利用度可以分為絕對生物利用度和相對生物利用度，前者主要用某種非血管給藥途徑的吸收情況與靜脈注射相比較，後者主要用於比較兩種製劑的吸收情況，可分別用下式表示：
式中AUCext和AUCiv分別為血管外給藥和靜注給藥後的藥-時曲線下面積，Dext和Div分別為血管外和靜注給藥的劑量。
式中AUCT和AUCR分別為服用受試製劑和參比製劑的藥-時曲線下面積，DT和DR分別為受試製劑和參比製劑的劑量。
6．清除率（CL）
清除率是指在單位時間內機體能將多少升體液中的藥物清除掉，其單位為L/h或L/（hokg），它是反映藥物從體內消除的另一個重要的參數。清除率CL與消除速率常數k和分布容積之間的關係可用下式表示：CL=koVd。
