概述
緩釋、控釋製劑與普通製劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數減少。由於設計要求，藥物可緩慢地釋
緩釋、控釋和遲釋製劑緩釋、控釋、遲釋製劑的釋藥原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕或擴散與溶出相結合，也可利用滲透壓或離子交換機制。釋放過程可以用不同方程進行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等。緩釋與控釋的主要區別在於緩釋製劑是按時間變化先多後少的非恆速釋藥，而控釋製劑是按零級速率規律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恆速釋放，可以得到更為平穩的血藥濃度，“峰谷”波動更小，直至基本吸收完全。通常緩釋、控釋製劑中所含的藥物量比相應一次劑量的普通製劑多，工藝也較複雜。為了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放(突釋)所帶來毒副作用的危險性，必須在設計、試製、生產等環節避免或減少突釋。緩釋、控釋、遲釋製劑體外、體內的釋藥行為應符合臨床要求，且不受或少受生理與食物因素的影響。所以應有一個能反映體內基本情況的體外釋放度的實驗方法，以控制製劑質量，保證製劑的安全性與有效性。
緩釋、控釋、遲釋製劑的定義
1.緩釋製劑
系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恆速釋放藥物，其與相應的普通製劑比較，給藥頻率比普通製劑減少一半或給藥頻率比普通製劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性的製劑。
2.控釋製劑
系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地恆速或接近恆速釋放藥物，其與相應的普通製劑比較，給藥頻率比普通製劑減少一半或給藥頻率比普通製劑有所減少，血藥濃度比緩釋製劑更加平穩，且能顯著增加患者的順應性的製劑。
3.遲釋製劑
遲釋製劑系指在給藥後不立即釋放藥物的製劑，包括腸溶製劑、結腸定位製劑和脈衝製劑。
腸溶製劑系指在規定的酸性介質中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內，於pH6.8磷酸鹽緩衝液中，大部分或全部釋放藥物的製劑。
結腸定位製劑系指在胃腸道上部基本不釋放、在結腸內大部分或全部釋放的製劑，即在規定的酸性介質與pH6.8磷酸
緩釋、控釋和遲釋製劑脈衝製劑系指不立即釋放藥物，而在某種條件下(如在體液中經過一定時間或一定pH值或某些酶作用下)一次或多次突然釋放藥物的製劑。
體外藥物釋放度試驗
本試驗是在模擬體內消化道條件下（如溫度、介質的pH值、攪拌速率等），對製劑進行藥物釋放速率試驗，最後制訂出合理的體外藥物釋放度，以監測產品的生產過程與對產品進行質量控制。
1.儀器裝置
除另有規定外，緩釋、控釋、遲釋製劑的體外藥物釋放度試驗可採用溶出度測定儀進行。貼劑可採用釋放度測定法(附錄ⅩD第三法)檢查，應符合規定。
2.溫度控制
緩釋、控釋、遲釋製劑模擬體溫應控制在37℃±0.5℃，但貼劑應在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。
3.釋放介質
以去空氣的新鮮純化水為最佳的釋放介質，或根據藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸(0.001～0.1mol/L)或pH3～8的磷酸鹽緩衝液，對難溶性藥物不宜採用有機溶劑，可加少量表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉等)。
釋放溶劑的體積應符合漏槽條件。
4.釋放度取樣時間點
除遲釋製劑外，體外釋放速率試驗應能反映出受試製劑釋藥速率的變化特徵，且能滿足統計學處理的需要，釋藥全過程的時間不應低於給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到90%以上。除另有規定外，通常將釋葯全過程的數據作累積釋放百分率－時間的釋葯時間圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。
緩釋製劑從釋葯曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用於考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點，用於確定釋藥特性；最後的取樣時間點，用於考察釋藥是否基本完全。此3點可用於表征體外緩釋製劑藥物釋放度。
控釋製劑除以上3點外，還應增加2個取樣時間點。此5點可用於表征體外控釋製劑藥物釋放度。釋放百分率的範圍應小於緩釋製劑。如果需要，可以在增加取樣時間點。
遲釋製劑根據臨床要求，設計釋放度取樣時間點。多於一活性成分的產品，要求對每一個活性成分均按以上要求進行釋放度測定。
5.工藝的重現性與均一性試驗
應考察3批以上、每批6片(粒)產品批與批之間體外藥物釋放度的重現性，並考察同批產品6片(粒)的體外
藥物釋放度的均一性。
6.釋藥模型的擬合
緩釋製劑的釋葯數據可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即
ln(1-Mt/M∞)＝-kt (一級方程)
Mt/M∞=kt1/2 (Higuchi方程)
控釋製劑的釋葯數據可用零級方程和Higuchi方程等擬合，即Mt/M∞=kt (零級方程)
以上式中，Mt為t時間的累積釋放量，M∞為∞時累積釋放量，Mt/M∞為t時累積釋放率。擬合時以相關係數(r)最大而均方誤差(MSE)最小的為擬合結果最好。
緩釋、控釋、遲釋製劑的體內試驗
對緩釋、控釋、遲釋製劑的安全性和有效性進行評價，應當通過體內的藥效學和藥動學試驗。首先對緩釋、控釋、遲釋製劑中藥物特性的物理化學性質應有充分了解，包括有關同質多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、穩定性以及製劑可能遇到的其他生理環境極端條件下控制藥物釋放的變數。製劑中藥物因受處方等的影響，溶解度等物理化學特性會發生變化，應測定相關條件下的溶解特性。難溶性藥物的製劑處方中含有表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其他溶解特性。
關於藥物的藥動學性質，推薦採用該藥物的普通製劑（靜脈用或口服溶液，或經批准的其他普通製劑）作為參考，對比其中藥物釋放、吸收情況。當設計口服緩釋、控釋、遲釋製劑時，測定藥物在胃腸道各段（尤其是當在結腸定位釋放時的結腸段）的吸收，是很有意義的。食物的影響也應進行研究。
藥物的藥效學性質應反應出在足夠廣泛的劑量範圍內藥物濃度與臨床回響值（治療效果或副作用）之間關係。此外，應對血藥濃度和臨床回響值之間的平衡時間特性進行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與臨床回響值之間已經有很確定的關係，緩釋、控釋、遲釋製劑的臨床表現可以由血藥濃度－時間關係的數據表示。如果無法得到這些數據，則應進行臨床試驗和藥動學－藥效學試驗。
緩釋、控釋、遲釋製劑進行的生物利用度與生物等效性試驗，詳見 (附錄ⅩⅨ B)。
非口服的緩釋、控釋、遲釋製劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進行試驗。
體內-體外相關性
（一）關於體內－體外相關性的方法
體內－體外相關性，指的是由製劑產生的生物學性質或生物學性質衍生的參數（如tmax、 Cmax或) AUC），與同一製劑的物理化學性質（如體外釋放行為）之間，建立合理的定量關係。
緩釋、控釋、遲釋製劑要求進行體內外相關性的試驗，它應反映整個體外釋放曲線與血藥濃度-時間曲線之間的關係。只有當體內外具有相關性，才能通過體外釋放曲線預測體內情況。
體內外相關性可歸納為3種：①體外釋放曲線與體內吸收曲線（即由血藥濃度數據去卷積而得到的曲線）上對應的各個時間點應分別相關，這種相關簡稱點對點相關，表明兩條曲線可以沖重合。②套用統計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內平均滯留時間之間的相關。由於能產生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內曲線，因此體內平均滯留時間不能代表體內完整的血藥濃度-時間曲線。③將一個釋放時間點(t50%、t90%等)與一個藥代動力學參數(如AUC、Cmax或tmax)之間單點相關，但它只說明部分相關。
本指導原則採用的方法
本指導原則緩釋、控釋、遲釋製劑體內外相關性，系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應的各個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關係數符合要求，即可認為具有相關性。
1.體內-體外相關性的建立
(1)體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線
如果緩釋、控釋、遲釋製劑的釋放行為隨外界條件變化而變化，就應該另外再製備兩種試品(一種比原製劑釋放更慢；另一種更快)，研究影響其釋放快慢的外界條件，並按體外釋放度試驗的最佳條件，得到體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線。
(2)體內吸收百分率-時間的體內吸收曲線
根據單劑量交叉試驗所得血藥濃度-時間曲線的數據，對在體內吸收呈現單室模型的藥物，可換算成體內吸收百分率-時間的體內吸收曲線，體內任一時間藥物的吸收率（Fa）可按以下Wagner-Nelson方程計算：
Fa=(Ct+kAUC0～t)/(kAUC0～∞)×100%
式中Ct為t時間的血藥濃度，k為由普通製劑求得的消除速率常數。
雙室模型藥物可用簡化的Loo-Rigelman方程計算各時間點的吸收百分率。
2.體內-體外相關性檢驗
當藥物釋放為體內藥物吸收的限速因素時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內吸收相吸收曲線上對應的各個時間點的釋放百分率和吸收百分率回歸，得直線回歸方程。
如直線的相關係數大於臨界相關係數(P＜0.001)，可確定體內外相關。
