癌症疫苗

癌症疫苗

癌症疫苗,是通過利用腫瘤細胞相關抗原,來喚醒人體針對癌症的免疫系統。美國食品及藥品管理局(FDA)一個顧問委員會全票通過了允許默沙東公司(Merck)宮頸癌疫苗上市的建議,這意味著人類抗癌戰爭即將進入一個劃時代的新階段。除了HPV外,還有不少疫苗進入臨床,有的雖然鑒於各國巨額的臨床試驗費用沒有獲得類似FDA的批准,但依靠患者的口碑相傳已經存在市場上長達數年,例如日本的蓮見疫苗(Hasumi Vaccine)。

基本信息

概述

現在最流行的癌症疫苗方案都需要先發現和確認腫瘤細胞相關抗原。這些抗原,有數百種之多。正在進行中的臨床試驗中,差不多一半要涉及到一種或多種抗原。可惜,這些抗原只能激發起微弱的免疫系統反應。如果要產生大量針對腫瘤細胞相關抗原的T細胞,不僅僅需要合適的抗原,還需要多種刺激信號的配合;沒有這些信號,就會發生T細胞的失活和外周耐受的現象。於是,新的抗原試驗,都採用了各種免疫刺激分子,以加大免疫系統的反饋。

HPV疫苗

HPV病毒(人乳頭瘤病毒的英文縮寫)是一種屬於乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬,是球形DNA病毒,能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖.目前已分離出130多種,該病毒只侵犯人類,性傳播是其感染的主要渠道,在18至24歲且未經性生活的女性群體中,“感染該病毒的可能性很低。” 美亞預約網免費預約香港HPV疫苗接種。

全球首支HPV疫苗已2006年在美國上市,7年間,100多個國家套用HPV疫苗,大幅降低HPV患病率和癌前病變發生率。目前,HPV疫苗在中國的上市審批也已進入三期臨床試驗階段,預計至少還需3-5年來收集足夠數據,控制HPV感染的方法主要還是及早發現與治療。

細胞介導

通過細胞介導引入抗原是一種很好的方法。它利用的是抗原呈遞細胞,主要是樹突細胞。目的抗原先導入這些細胞,然後把含有抗原的樹突細胞導入癌症病人體內。隨著更多更好的抗原呈遞細胞被科學家發現,而且通過細胞因子(如GM-CSF)來激活這些細胞,最佳化抗體表達的機理也越來越清楚。藉助細胞介導,美國Dendreon公司的前列腺癌疫苗provenges有望成為第一個獲得FDA(美國食品和藥物管理局)許可的癌症疫苗。他們在2008年10月公布的Ⅲ期臨床數據中稱,該疫苗可降低20%的死亡風險。

也就是在之前,又發現了一個新的問題—在腫瘤微環境中存在著活躍的免疫抑制。腫瘤細胞一直以來都被懷疑會通過不表達表面抗原等方式來逃避免疫檢測。事實上,“逃避”並不是腫瘤細胞所擁有的全部能力,它還能刺激調節T細胞或者“僱傭”來自骨髓的抑制性細胞,誘導產生免疫抑制。於是,事情變得更加麻煩,不得不想辦法去中和這種免疫抑制,讓疫苗真正的發揮作用。

病毒抗原

預防性疫苗

有些腫瘤會表達病毒抗原,比如宮頸癌和某些黑色素瘤,免疫療法可以採用經典的,類似對付天花、骨髓灰質炎(小兒麻痹症)一樣的預防性疫苗。在這種情況下,癌細胞會過度表達一種特定的內源性表面抗體,從而引發被動免疫,在一定程度上控制腫瘤。主動免疫,走的是另外一條道路。腫瘤組織上的抗原,可能是專一性的,也可能是非專一性的。免疫系統受到一個或者多個這樣的抗原刺激,會產生回響,這就是主動免疫。通過兩種方式可以實現積極免疫——多肽/蛋白質疫苗和細胞疫苗。多肽/蛋白質疫苗又能分為兩種:第一種利用在某種或者某類腫瘤中普遍存在的多肽/蛋白質抗體,這些蛋白質可以直接注射或者通過一些微生物媒介導入病灶引發免疫反應;第二種是從病人體內分離出抗原,然後將改裝後可以促發免疫系統的抗原重新導回病人體內。

細胞疫苗

細胞疫苗分為外源性和內源性。外源性細胞疫苗,又叫“成品”疫苗,來自採集到的腫瘤樣品,它們往往含有可能的腫瘤抗原;內源性細胞疫苗,來自病人自身的腫瘤組織,經過體外改裝後導回病人體內。和細胞疫苗相比,多肽/蛋白質疫苗和已有的為傳染性疾病設計的疫苗更加類似。這一點是一個很大的優勢,這類疫苗體系已經在臨床上運用數十年。癌症疫苗在所有商業研發的抗癌藥物中只占很小的比例,大概只有20%。在現代的癌症疫苗開始研發的20多年間,沒有一個得到FDA的認可,在全世界範圍內,也只有5個疫苗得到了俄羅斯、加拿大、歐洲、韓國和巴西的批准。迄今,已有超過7000人參加癌症免疫療法的試驗,但是所有的試驗藥劑,即使在早期試驗中表現喜人,但都止步在Ⅲ期臨床試驗。

研發

使用的抗原大多是相關性抗原,它們在腫瘤組織上強烈表達的在正常組織上也有表達,免疫系統對這些抗原已經“習以為常”。運氣好的,可以找到一兩個突變的腫瘤特異性抗原,但是這些抗原常常只對小於5%的某類腫瘤有效,而且效果難定,這讓癌症科研人員十分苦惱。不僅如此,每種癌都有自己的特性,這也給研究人員帶來很大的麻煩。理論上,所有的癌症都是可以進行免疫治療的,但是,只有少數幾種如黑色素瘤受到了科學家的關注,它是最早被發現有特異性抗原的。後來發現這種抗原並不是特異性的,使用多肽/蛋白質疫苗的試驗都失敗了。

晚期癌症患者是疫苗研發商業公司比較喜歡的試驗對象,他們可以很快得到療效數據。但是,數十年的癌症疫苗臨床數據告訴我們,免疫療法的效果,大多體現在早期癌症患者,或者低度惡性癌症患者,通過手術或者化療已經有效地把病灶減低到顯微水平上。有大概超過50%的癌症患者,病情可以減輕到微小殘留病,這或許是癌症疫苗最能發揮作用的階段。但是評估癌症疫苗對最小殘留腫瘤的效果卻是另一個難題。

科學家給病人帶來一次又一次的希望,也給藥品的試驗設計和監管人員帶來了一場又一場的噩夢。如何檢測和評估他們的療效,讓他們絞盡腦汁。一個抗原,可能是特異性的,也可能只是強相關性的;特異性抗原,可能是普遍專一性的,也可能只是某個病人特有的。更複雜的,已有的30多種積極癌症免疫疫苗分別採用了不同的生產方法,不同的檢測方法。試驗設計更是錯綜複雜,各自的病人對象有早期也有晚期,試驗的設計終止時間也有前有後,根據不同的診斷又有不同的採樣時間,結果自然很難評估。

治療方案

癌症治療疫苗進入Ⅲ期臨床實驗

Oleg Loran醫生的日常工作就是對腎癌病人進行治療。但是,在為這些癌症病人選擇治療方案上,他並沒有太多的辦法。如果腎癌被早期發現,那么病人存活5年時間的幾率達到60%。但是,三分之一以上的病人在被確診時已經到了癌症晚期,病人5年存活的幾率銳減至11%。 因此,當一個用來治療腎癌的革新產品獲得批准時,Loran醫生如釋重負。Oncophage是個癌症疫苗,防止癌症復發的時間或可長達兩年,由美國創業企業Antigenics開發。但是美國人恐怕沒有這么幸運。Loran在莫斯科行醫,而俄羅斯是世界上惟一一個批准Oncophage上市的國家。有關Oncophage的試驗數據還沒能讓美國食品藥品監督管理局(FDA)信服。為此,Antigenics公司必須實施另外一項臨床試驗,這項試驗將花費8~10年的時間和5億美元的費用,而這遠遠超出了Antigenics公司所能。這個例子也從另一個側面反映抗癌藥開發所面臨的困境。

抗癌新藥

自2005年以來,FDA批准了18個抗癌新藥,其中許多新藥屬於突破性產品。但是,在製藥公司正在研發的抗癌藥物中,有數百種將永遠進不了市場,因為企業開發者無法(或者不願意)投入必要的財力和精力招募病人開展試驗,以獲取可以讓監管部門接受的研究數據。塔夫茨大學的一項研究發現,只有8%的實驗性抗癌藥物最終得到了FDA的批准,而治療其他疾病的新藥的這一比例高達20%。事實上,FDA也明白存在的問題。為此,FDA在2004年大張旗鼓地宣布了一項名為“關鍵路徑計畫”(The Critical Path Initiative,CPI)的行動,要讓臨床試驗變得更加有成效。但是,這項行動從一開始就沒有得到多少資金的支撐,後來乾脆杳無音訊。在FDA外部,學術機構和製藥行業的科研人員提出通過創新思路對藥物開展常規評價,他們抱怨FDA過於保守,在採納新方法上裹足不前。

Kessler認為,FDA應該全面檢討自己在抗癌藥物審批上的做法。上世紀80年代末期和90年代,FDA針對抗艾藥物制定了快速審批程式,使得蛋白酶抑制劑和其他突破性抗艾藥物紛紛走向市場,提高了病人獲得救命藥的幾率。Kessler和其他人士希望對抗癌新藥採取類似的促進辦法,其中包括對人體試驗進行重大改革。“比如用數學模型預測藥物的安全性和有效性,設定的目標數月就可達到;又如製藥公司依據目標人群對藥物試驗結果進行分解,等等。”這些建議是否能夠通過將取決於最終的權威部門——FDA的腫瘤學藥品辦公室,該辦公室由醫學領域裡最強勢的人物之一Richard Pazdur負責。通常,當臨床試驗產生的結果模稜兩可時,腫瘤學藥品辦公室是不會對藥物放行的。

正常情況下細胞增殖與細胞凋亡之間保持著一種動態平衡。細胞增殖失控或細胞凋亡受阻均可導致腫瘤發生 ,而GS-Rh2則充當平衡使者的角色.對腫瘤細胞增殖周期進行調控和誘導凋亡是GS-Rh2抗腫瘤機制中最基本、最有效的途徑。

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