成份
鹽酸托泊替康的化學名為(S)-10[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4， 9-二羥基-1H-吡喃[3'，4'：6， 7]中氮茚[1， 2-b]喹啉-3， 14-(4H， 12H)-二酮，單鹽酸鹽。
化學結構式：
注射用鹽酸托泊替康分子式：CHNO· HCl
分子量：457.9
輔料：酒石酸、甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉。
性狀
本品為淡黃色至淡黃綠色凍乾塊狀物，易溶於水。
適應症
本品適用於：
初始化療或序貫化療失敗的轉移性卵巢癌病人。
對化療敏感，一線化療失敗的小細胞肺癌病人。
{對化療敏感的定義為：一線化療有效，而且疾病復發至少在化療結束 60 天后(III 期臨床研究)或至少 90 天后(II期臨床研究)(見【臨床試驗】部分)}。
規格
1mg（以托泊替康計）
用法用量
在首次使用本品前，病人基礎中性粒細胞數需≥1500個/mm，血小板數需≥100，000個/mm。
推薦劑量為每日1次，每次1.25 mg/㎡ ，靜脈輸注30分鐘，連續用藥5日，每21日為一個療程。對病情未進展的病例，由於治療起效較慢，故建議至少使用本品4個療程。本品用於卵巢癌的3項臨床試驗中，治療起效的中位時間為7.6 ～11.7周 ；用於小細胞肺癌的4項臨床試驗中，其中位時間為6.1周。
腫瘤治療中處理中性粒細胞減少症的常規措施為使用如 G-CSF 等藥物，或降低用藥劑量。
嚴重中性粒細胞減少症持續 7 天或以上（中性粒細胞計數≤0.5 x 10/L)、或嚴重中性粒細胞減少症伴有發熱或感染、或因中性粒細胞減少症延遲治療的患者如需減少用藥劑量，用藥劑量應該減少0.25mg/m/天，至1.0 mg/m/天。
如果血小板計數低於 25 x 10/L，應該同樣減少用藥劑量。
在臨床試驗中，如果用藥劑量減少到低於1.0mg/m時，則停止托泊替康靜脈注射給藥。
合併用藥劑量：
如果注射用鹽酸托泊替康與其它細胞毒類製劑合併使用，應對劑量進行調整 ( 見【藥物相互作用】 ) 。
特殊人群的劑量調整
肝功不全：
肝功不全的病人(血漿膽紅素在 1.5～10mg/dL)，毋需調整劑量。
腎功能不全：
對輕度腎功能不全病人(肌肝清除率 40～60 毫升/分)，毋需調整劑量；對中度腎功能不 全病人(肌肝清除率20～39 毫升/分)，推薦劑量為0.75mg/m；對重度腎功能不全病人，尚無推薦劑量。
兒童： 由於本品在兒童套用的安全性和有效性研究資料有限，不建議用於兒童。
老年病人： 老年人毋需調整劑量，但腎功能不全者除外。
注射用溶液的配製
本品是一種細胞毒抗癌藥物。與其它細胞毒抗癌藥物一樣，配製本品靜脈輸液應在垂直層流空氣的通風櫥內進行，並戴手套和穿防護衣。如果本品溶液污染皮膚，應即刻用水和 肥皂徹底沖洗。如果本品溶液污染黏膜，應即刻用水徹底沖洗。
配製方法：
1mg/瓶規格本品(實際裝量超出理論值 10%)，先用 1.1ml 無菌注射用水溶解；在使用 前，按推薦劑量抽取適量體積的上述鹽酸托泊替康溶液，用 0.9%氯化鈉或 5%葡萄糖液再次 稀釋，以得到濃度為 25∼50 μg/ml 的溶液。
穩定性
由於本品不含抗菌防腐劑，配製後的溶液應立即使用。配製好的鹽酸托泊替康注射液在 30ºC 以下、不避光可穩定保存 24 小時。
不良反應
上市前臨床研究中的不良反應
以下為 453 例轉移性卵巢癌患者和 426 例小細胞肺癌患者鹽酸托泊替康治療後的不良反應情況。表1 為主要的血液學性反應；表2 為至少15%病人出現的非血液學性毒性反應。
注射用鹽酸托泊替康* 不包括 1 度敗血症或發熱。
† 皮疹也包括瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、皮炎、大皰疹和斑丘疹。
‡ 疼痛包括軀體疼痛、背痛和骨骼痛。
在以上臨床研究中，病人不常規使用治療前用藥。
血液學不良反應：
骨髓抑制（主要為中性粒細胞減少）是托泊替康劑量限制性的毒性反應。但在治療療程
間，該中性粒細胞減少無累積現象。骨髓抑制的下列數據是基於以 1.5 mg/m/天×5 天的劑 量，用托泊替康單藥治療對患有轉移性卵巢癌或小細胞肺癌的 879 例患者進行治療獲得的綜合經驗。
中性粒細胞減少：
4度中性粒細胞減少（<500個細胞/mm）最常發生在第一療程中（60%患者），其發生率占全部療程的39%，中位持續時間為7天。中性粒細胞降至最低的中位時間為第12天。23%的患者發生與治療相關的敗血症或中性粒細胞減少性發熱，其中1%為致命性敗血症。各類血細胞減少已有報導。
血小板減少：4度血小板減少（<25,000/mm）出現在27%的患者中，發生率占全部療程的9%，中位持續時間為 5天，血小板降至最低的中位時間為第15天。15%的患者需給予血小板輸注，發生率占全部療程的4%。
貧血：
3/4 度貧血（< 8g/dL）出現在37%的患者中，發生率占全部療程的14%。血紅蛋白降至最低的中位時間為第15 天。52%的患者需進行輸血，其發生率占全部療程的 22%。
在卵巢癌患者的治療中，與托泊替康治療有關的死亡率為1%。在小細胞肺癌患者的治療中，與本品治療有關的死亡率為5%，而與CAV治療有關的死亡率為4%。
神經系統不良反應：18%患者出現頭痛，這是最常見的神經系統毒性反應。7%的患者出現感覺異常，但通常為1度。
呼吸、胸和縱隔不良反應：4%卵巢癌患者出現 3/4 度呼吸困難，12%的小細胞肺癌患者出現 3/4 度呼吸困難。
胃腸道不良反應：噁心發生率為 64%（3/4 度僅占 8%）和嘔吐發生率為 45%（3/4 度僅占6%）（見表 2）。本品治療的患者未接受常規預防性止吐治療。32%的患者腹瀉（3/4 度僅占 4%），29%的患者便秘（3/4 度僅占 2%），22%的患者腹痛（3/4 度僅占 4%）。3/4 度 腹痛在卵巢癌患者發生率為 6%，在小細胞肺癌患者發生率為 2%。
皮膚和皮下組織不良反應：31%的患者發生脫髮（2 度）。
肝/膽不良反應：8%的患者中出現一過性1 度肝酶升高。4%的患者出現 3/4 度肝酶升高。2%以下的患者出現 3/4 度血膽紅素升高。
表 3 列出了鹽酸托泊替康/紫杉醇治療卵巢癌的對照試驗中，3/4 度血液學和非血液學不良反應情況。
注射用鹽酸托泊替康* 肝酶升高包括 SGOT/AST 升高、SGPT/ALT 升高和肝酶升高。
† 皮疹也包括瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、皮炎、大皰疹和斑丘疹。
‡ 疼痛包括軀體疼痛、背痛和骨骼痛。
鹽酸托泊替康治療組病人未常規使用預防用藥；而紫杉醇組在治療前給予皮質類固醇，苯海拉明和組織胺受體2拮抗劑。
表4 列舉了鹽酸托泊替康/CAV治療小細胞肺癌的對照試驗中，3/4 度血液學和非血液學不良反應情況。
注射用鹽酸托泊替康* 肝酶升高包括 SGOT/AST 升高、SGPT/ALT 升高和肝酶升高。
† 皮疹也包括瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、皮炎、大皰疹和斑丘疹。
‡ 疼痛包括軀體疼痛、背痛和骨骼痛。
鹽酸托泊替康治療組病人未常規使用預防用藥；而CAV組在治療前給予皮質類固醇，苯海拉明和組織胺受體2拮抗劑。
藥品上市後的不良事件報告：在藥品上市後收到的、服用和美新的患者中出現的不良事件報告（上面未列出）包括以下內容：
血液和淋巴系統不良反應：罕見：嚴重出血（與血小板減少症合併發生）。
免疫系統不良反應：少見：過敏現象；罕見：類過敏性反應。
胃腸道不良反應：可能伴有中性粒細胞減少性結腸炎的腹痛。
皮膚和皮下組織不良反應：罕見：血管性水腫，嚴重皮炎、嚴重瘙癢。
呼吸、胸腔和縱隔異常：罕見：間質性肺病。
綜合安全性數據
本品在歐洲上市批准時（2000年3月16日）的完整的安全性數據集，包括631例復發的肺癌患者和 523 例復發的卵巢癌患者，總共用了5583個療程的托泊替康。
血液學
中性粒細胞減少：第1個療程中55%的患者有重度中性粒細胞減少（中性粒細胞計數<0.5 × 10/L），21%患者的持續時間≥7天，總體上76%的患者（39%的療程）中有中性粒 細胞減少。與重度中性粒細胞減少相關聯的發熱或感染見於第 1療程中11%的患者，總體上見於18%的患者（5%的療程）。發生重度中性粒細胞減少的中位時間為 9天，中位持續時間為 7 天。總體上11%的療程中重度中性粒細胞減少持續超過 7天。臨床試驗中治療的所有患者中（包括有重度中性粒細胞減少的患者和沒有出現重度中性粒細胞減少的患者），11%（占療程數的4%）出現發熱，26%（占療程數的9%）發生感染。另外，所治療的所有患者中5%的人（占療程數的 1%）出現敗血症。
血小板減少：25%的患者（8%的療程）出現重度血小板減少（血小板計數<25 ×10/L）(作為 CTC標準的 v1 的定義)；25 %的患者（15%的療程）出現中度血小板減少（血小板計數介於 25.0 和 50.0 × 10/L之間）。發生重度血小板減少的中位時間是第 15 天， 重度血小板減少的中位持續時間是5天。4%的療程中進行了血小板成分輸血。血小板減少有 關的明顯後遺症報告包括腫瘤出血引起的死亡，但不常見。
貧血：37%的患者（14%的療程）出現中度到重度貧血（Hb<8.0g/dl）。52%的患者（21% 的療程）中接受了紅細胞輸血。
非血液學
常見的非血液學反應是胃腸道反應，如噁心（52%）、嘔吐（32%）和腹瀉（19%）、便秘（9%）和口腔炎（15%）。重度（3 級或4 級）噁心、嘔吐、腹瀉和口腔炎的發生率分別為 4%、3%、2%和 1%。
4%的患者還報告有輕度腹痛。
托泊替康治療期間約 25%的患者有疲勞，16%的患者有乏力。重度疲勞和乏力（3 級或 4 級）的發生率均為 3%。
30%的患者有完全脫髮或明顯脫髮，15%的患者有部分脫髮。
患者中發生的與托泊替康治療有關或可能有關的其他事件包括厭食（13%），全身不適（4%）和高膽紅素血症（1%）。
過敏反應包括皮疹、蕁麻疹、血管水腫和過敏休克反應都很罕見。臨床試驗中，4%的患者報告有皮疹，1.5%的患者報告有瘙癢。
禁忌
托泊替康禁用於下列患者：
-有對托泊替康和/或其輔料嚴重過敏反應的病史；
-妊娠或哺乳期婦女；
-用藥開始第一個療程之前已經有嚴重的骨髓抑制，表現為基線中性粒細胞計數<1.5×10/L 和/或血小板計數<100 × 10/L。
注意事項
托泊替康應當在富有細胞毒藥物使用經驗的醫生指導下使用。
血液系統毒性與劑量相關，要定期監測全血細胞計數，包括血小板計數（見【用法用量】部分）。
和其他細胞毒藥物一樣，托泊替康可引起嚴重的骨髓抑制。骨髓抑制導致的敗血症和敗 血症死亡在托泊替康治療的患者中已有報導（見【不良反應】部分）。
只能在具有足夠骨髓儲備的患者中使用托泊替康，包括基線中性粒細胞計數至少為1.5×10個細胞/mm和/或血小板計數至少為 100000/mm。因此，在治療過程中應對末梢血細 胞進行密切監測。在中性粒細胞恢復到≧1000個細胞/mm、血小板恢復到≧100000個細胞/mm和血紅蛋白水平恢復到≧9.0g/dL 之前（如果必要的話，可進行輸血），不能開始下一個療程。
托泊替康引起的中性粒細胞減少可引起中性粒細胞減少性結腸炎。托泊替康的臨床試驗中報告有中性粒細胞減少性結腸炎所致的死亡。有發熱、中性粒細胞減少和相應腹痛體徵的 患者中，應當考慮中性粒細胞減少性結腸炎的可能性。
有與托泊替康相關的間質性肺病的報導（ILD，罕見，1/1000 到 1/10000），有些可危及生命(參見【不良反應】)。患者同時伴有的危險因素包括間質性肺病病史、肺纖維化、肺 癌、肺部放療和使用肺毒性藥物和/或集落刺激因子。應該注意患者出現的提示ILD 的肺部表現(例如，咳嗽、發熱、呼吸困難和/或缺氧), 如果確定新發間質性肺病的診斷，應該停止托泊替康用藥。
如果托泊替康與其他細胞毒藥物聯合使用，可能需要進行劑量調整（見【藥物相互作用】部分）。
對駕駛和機械操作能力的影響
和其他細胞毒藥物一樣，托泊替康可導致無力或疲勞。如果持續有疲勞和乏力，則駕駛和操作機械的時候應當謹慎。
使用/處置說用
抗癌藥應當按正常操作規程進行正確處置和銷毀：
−工作人員要接受溶解藥物的培訓；
−懷孕的工作人員不能操作這種藥物；
−溶解過程中操作這種藥物的工作人員應當穿防護衣，包括戴口罩、防護眼鏡和手套；
−給藥和清洗中用的所有物品，包括手套，都要放到高危垃圾袋中，用於高溫焚燒。液體廢料可以用大量清水沖洗；
−皮膚或眼睛意外接觸應當立即用大量清水沖洗。
孕婦及哺乳期婦女用藥
臨床前研究中發現托泊替康有胚胎毒性和胎仔毒性。和其他細胞毒性藥物一樣，孕婦用托泊替康可引起胎兒傷害，因此妊娠期間禁用。應當告知女性用托泊替康治療期間避免懷孕，如果懷孕應當立即通知負責治療的醫生。
在哺乳期間禁用托泊替康。尚不清楚托泊替康是否通過乳汁分泌，在治療開始時，應當停止哺乳。
兒童用藥
尚缺乏本品在兒童套用的安全性和有效性研究資料。
老年用藥
見【用法用量】。
藥物相互作用
和其他有骨髓抑制作用的細胞毒藥物一樣，托泊替康與其他細胞毒藥物（如，紫杉醇或依託泊苷）聯合的時候，骨髓抑制作用可能更嚴重，因此需要進行減量。在托泊替康與順鉑聯合使用時，已經報告了嚴重的骨髓毒性反應。在I期研究中托泊替康以1.25mg/m/天×5的劑量與順鉑（劑量50mg/m）合用時，骨髓抑制更加嚴重。在一項研究的3例患者中，有1例患者出現嚴重的中性粒細胞減少症達12天。另1例患者因中性粒細胞減少性膿毒症死亡。但是在合併使用鉑類製劑時，其藥物相互作用有明顯的順序依賴，本品的用藥劑量取決於鉑類製劑在給本品後第1天還是第5天使用。如果在本品給藥後第1天給予順鉑或卡鉑，用藥劑量應低於在第5天合併給予鉑類藥物時的劑量（見【用法用量】）。
13例卵巢癌患者靜脈內使用托泊替康（0.75mg/m/d 連續5天）和順鉑（第1天60mg/m/d），第5天的平均托泊替康血漿清除率略低於第1天的值。因此第5天的總托泊替康全身暴露指標AUC和C分別增加了12%（95% Cl；2%，24%）和23%（95% Cl；-7%，63%）。
托泊替康不抑制人細胞色素P450酶（見【藥代動力學】部分）。群體研究中，與格拉司瓊、昂丹司瓊、嗎啡或皮質類固醇激素合用（通過不同輸液管或不同途徑給藥），對托泊替康靜脈用藥的藥代動力學沒有明顯影響。
托泊替康是ABCG2(BCRP)和ABCB1（P-糖蛋白）的底物。ABCB1和ABCG2抑制劑[如，依克立達（elacridar）]與口服托泊替康合用可增加托泊替康的暴露量。依克立達（elacridar）對靜脈用托泊替康的藥代動力學的影響遠小於對口服托泊替康藥代動力學的影響。
同時服用G-CSF能夠延長中性粒細胞減少出現的持續時間，因此如果要使用G-CSF，應當在療程的第6天開始使用，即在托泊替康給藥後24小時後使用。
藥物過量
症狀和體徵：預計藥物過量的主要併發症是骨髓抑制和口腔炎。有1 例患者在21天療程 的第1天誤用過量單次劑量本品（35mg/m），該患者在用藥14天后出現嚴重的中性粒細 胞減少（最低 320/mm），但患者最後恢復。
治療：目前尚無托泊替康過量的解毒藥。
藥理毒理
作用機制
鹽酸托泊替康為半合成的喜樹鹼衍生物，是一種具有抑制拓撲異構酶I活性作用的抗腫瘤藥物。拓撲異構酶I可使DNA螺旋鬆解，從而在DNA複製中起重要作用。托泊替康通過與拓撲異構酶-I和鬆開的DNA鏈形成的共價複合物結合，從而阻礙斷裂的DNA單鏈的重新連線。托泊替康抑制拓撲異構酶-I後對細胞產生的後繼影響是誘導DNA蛋白質單鏈的斷裂。
致癌性、致突變性
托泊替康的致癌性尚未進行研究。托泊替康對哺乳動物細胞有基因毒性，並可能有致癌作用。在伴或不伴代謝活化條件下，托泊替康可誘發L5178Y小鼠淋巴瘤細胞基因突變和人培養淋巴細胞發生染色體畸變。托泊替康可引起小鼠骨髓細胞染色體畸變。托泊替康不引起細菌的突變。
生殖毒性
和其他細胞毒性藥物一樣，托泊替康以低於人體臨床靜脈用藥（1.5mg/m/d）的劑量給大鼠（0.59mg/m/d）和兔子（1.25mg/m/d）用藥後，可引起胚胎毒性。0.59mg/m的劑量在大鼠中有致畸胎作用（主要是對眼睛、腦、顱骨和椎骨的作用）。
藥代動力學
托泊替康在腫瘤患者中進行藥代動力學評估的劑量範圍為 0.5-1.5mg/m，輸注時間30min，每天1次，共5天。托泊替康表現為多級藥代動力學特徵，終末半衰期2－3h。曲線下面積 與劑量增加基本成正比。
吸收
對靜脈製劑不適用。
分布
托泊替康的分布容積很大，約為132升，約為全身總液體量的3倍，終末半衰期相對較短，靜脈用藥為2-3h。連續用藥5天的藥代動力學參數未提示任何藥代動力學改變。
托泊替康與血漿蛋白的結合率較低（35%），其在血細胞和血漿之間的分布均勻。
男性中的血漿清除率和分布容積略高於女性。但是，相差的幅度與體表面積差別的幅度相似。
代謝
托泊替康滅活的主要途徑是可逆性pH 依賴的開環過程，轉變為無活性的羧酸鹽形式。 代謝產物占托泊替康總排泄量的10%以下。在細胞培養的試驗中，N-去甲基代謝產物的活性與母體化合物相似或低於母體化合物，這種化合物見於尿、血漿和糞便中。靜脈用藥後， 總托泊替康和托泊替康內酯的平均代謝產物與母體化合物AUC比值都低於10%。尿中可檢出托泊替康-O-葡萄糖醛酸和N-去甲基托泊替康。
托泊替康在體外不抑制人細胞色素P450酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A 或 CYP4A，也不抑制人胞漿酶二氫嘧啶脫氫酶或黃嘌呤氧化酶。
排泄
口服給藥後，血漿濃度呈指數方式降低。靜脈用托泊替康的藥代動力學參數與用藥劑量成正比。每天1次重複給藥，任何一種托泊替康劑型都很少蓄積或沒有蓄積，多次給藥未見藥代動力學改變的證據。
托泊替康按0.5-1.5mg/m劑量靜脈用藥，30分鐘滴注，每天1次共5天，托泊替康顯示高清除率(64L/h)，約為肝臟血流量的2/3。群體藥代研究中，許多因素對清除率均無明顯影響，包括年齡、體重和腹水。
托泊替康每天1次用藥5天后，藥物相關產物的總處置率為用藥劑量(靜脈用藥)的71%-76%。約51%以總托泊替康形式在尿中排出，2.5%以N-去甲基托泊替康在尿中排出。大便中排出的總托泊替康占用藥劑量的18%，而大便中排出的N-去甲基托泊替康約占用藥劑量的1.5%。總體上，N-去甲基代謝產物占尿液和糞便中藥物相關產物總量的比例平均少於7%（範圍4%-9%）。尿中的托泊替康-O-葡萄糖醛酸和 N-去甲基托泊替康-O-葡萄糖醛酸少於用藥劑量的2%。
與順鉑聯合用藥時(第1天用順鉑，第1-5天用托泊替康)，第5天托泊替康的清除率低於第1天(分別為 19.1 L/h/m和 21.3 L/h/m) (見【藥物相互作用】部分)。群體藥代研究中，與格拉司瓊、昂丹司瓊、嗎啡或皮質類固醇激素合用，對托泊替康的藥代動力學沒有明顯影響。
特殊患者人群
兒童
在兒科患者中對托泊替康在兒童中的藥代動力學進行了研究，受試者用接受24h連續滴注2-7.5mg/m或者72h連續滴注0.75-1.95mg/m/d 的托泊替康。兩個研究中，清除率與用相同給藥方案的成年人中的清除率相似。在實體瘤或白血病的兒童、青少年或青年患者之間，托泊替康的藥代動力學均沒有明顯差異，但數據有限而不能得出明確結論。
腎功能損害
腎功能損害（肌酐清除率40-60ml/min）患者中靜脈用托泊替康的血漿清除率降低，相 當於對照患者中的67%左右。分布容積略有減少，因此半衰期僅延長14%。中度腎功能損害的患者中（肌酐清除率 20～39ml/min），托泊替康的血漿清除率降低到對照患者中清除率的34%。分布容積也減少約25%，平均半衰期從1.9小時延長到4.9小時。
肝功能損害
肝功能損害的患者中（血漿膽紅素1.5～10mg/dL）靜脈用藥後托泊替康內酯的血漿清 除率降低到對照組患者清除率的67%左右。托泊替康的半衰期延長約30%，但分布容積未見明顯變化。與對照組患者相比，肝功能損害患者中總托泊替康的血漿清除率僅降低約10%。
貯藏
30°C 以下、遮光、密封保存。
包裝
包裝材料和容器：I 型玻璃瓶裝
包裝規格： 1mg : 每盒 1 瓶，每盒 5 瓶或 10 瓶；
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊證號：
1瓶/盒：H2010010
5瓶/盒，10瓶/盒：H20100102
