治療藥物監測

治療藥物監測

治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,簡稱TDM)是指在臨床進行藥物治療過程中,觀察藥物療效的同時,定時採集患者的血液(有時採集尿液、唾液等液體),測定其中的藥物濃度,探討藥物的體內過程,以便根據患者的具體情況,以藥動學和藥效學基礎理論為指導,藉助先進的分析技術與電子計算機手段,並利用藥代動力學原理和公式,使給藥方案個體化。從而達到滿意的療效及避免發生毒副反應,同時也可以為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據,將臨床用藥從傳統的經驗模式提高到比較科學的水平。 現代TDM 定義是根據臨床藥理學、生物藥劑學及藥物治療學理論,結合藥物分析及分子生物學技術,運用流行病學方法歸納總結,多學科交融進行藥物治療個體化研究和套用的一門藥學臨床學科。其研究對象為實施藥物治療的人體,藥物治療方案個體化是核心。 治療藥物監測是臨床藥理學的重要組成部分,通過測定病人治療用藥的血濃度或其他體液濃度,根據藥動學原理和計算方法擬定最佳的個體化給藥方案,包括藥物劑量、給藥時間和途徑,以提高療效和降低不良反應,從而達到有效而安全治療的目的。

1. 簡介

治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,簡稱TDM)是一門新興的臨床藥學分支學科,在臨床治療中TDM 通過高靈敏性的現代分析技術對生物樣本中藥物及相關活性代謝物的濃度進行定量分析,結合臨床指標確定藥物有效治療濃度範圍,以確保藥物劑量適當,避免藥物毒副反應,提高藥物療效。

國內治療藥物監測興起於20世紀70-80年代,最初僅用於分析臨床毒物,經過30多年的發展,如今已成為指導臨床合理用藥的重要工具。目前臨床上開展TDM 的藥物涉及免疫抑制劑類藥物、精神藥物、抗腫瘤藥物、心血管類藥物、抗真菌藥物及抗生素等多個種類數十種,為臨床合理用藥提供了重要依據。

目前臨床常見的TDM 藥物種類包括免疫抑制劑(如環孢素、他克莫司),抗腫瘤藥(如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶),精神藥物(如苯妥因鈉、丙戊酸),抗生素(如萬古黴素),抗真菌藥(如伏立康唑、伊曲康唑),心血管系統藥物(如地高辛),平喘藥(如氨茶鹼),抗病毒藥(如依非韋倫),中藥(如烏頭)等。在過去的研究中,部分藥物在體內的藥動學、藥效學關係已經明確,在臨床TDM 中也得到廣泛套用。

2.監測方法

隨著分析測試技術的不斷發展,套用於TDM的方法也在不斷推陳出新,目前套用最廣的兩類方法是色譜分析法和免疫分析法。這兩類方法具有良好的靈敏度、精密度和選擇性,能滿足臨床檢測和臨床前研究的需要。

2.1 色譜分析法 套用於TDM 的色譜方法有高效液相色譜法(HPLC)、液質聯用法(LC-MS或LCMS/MS)、超高效液相色譜法(UPLC)、超高效液相色譜串聯質譜法(UPLC-MS/MS)、氣相色譜法(GC)、氣質聯用(GC-MS)、薄層色譜法(TLC)等。色譜分析法具有發展快、適用性強、能快速設計出新的方法、靈活性好、定量準確、選擇性好、靈敏度高、精密度高等優點。但此方法也有一些不足:如儀器設備價格較高,技術掌握較難;檢測時間較長;樣品需要預處理。

2.1.1高效液相色譜法(HPLC) 這是目前TDM中套用最廣泛的分析方法。該法具有選擇性、精密度和準確度較高的優點,但需要在分離前進行生物樣品前處理,操作費時。

2.1.2液相質譜-色譜聯用技術(LC-MS或LCMS/MS) 高效液相色譜(HPLC)為分離系統,質譜(MS)為檢測系統。

2.1.3 超高效液相色譜(UPLC)該法採用小於2μm顆粒度的色譜柱填料,能夠耐受高壓,與HPLC相比,具有分析速度更快、信噪比、峰寬和分離度更好、柱效更高、峰信息更豐富、進樣體積小、溶劑消耗少的優勢。但同時UPLC也有預處理要求更高,操作更複雜的缺點。

2.1.4 氣相色譜法(GC) GC的特點與HPLC類似,且只適用於分析在特定溫度下能氣化且耐熱的物質,操作複雜,故套用受限。

2.2 免疫分析法 雖然色譜法因眾多優勢成為套用最廣泛的TDM 分析方法,但臨床上更需要能短時間處理大批樣品的操作簡便的方法,免疫分析法因其具備快速簡便的優勢在臨床套用中得到了較快發展。目前,免疫分析法在TDM 中的套用僅次於HPLC。其優點有:(1)檢測周期短;(2)樣本需求量少,且可不經過提取,自動化程度高;(3)有試劑盒,操作簡單方便;(4)有合適的靈敏度、準確性、專一性和精密度。但免疫分析法也有一定的缺點:(1)只目前市場上具有檢測試劑盒的藥物種類有限,限制了其套用範圍;(2)試劑盒價格昂貴,目前依賴進口,成本-效益低;(3)可能與原藥代謝產物發生交叉反應,干擾測定;(4)需針對每一種藥物研製相應的試劑盒,不適用於新藥研究。故在TDM 套用方面免疫分析法難以完全取代色譜分析法

2.2.1 放射免疫法(RIA) RIA是最早用於TDM的免疫法,它結合了放射性示蹤技術的高靈敏性,用同位素標記的抗原和未標記的抗原共同競爭抗體,通過放射性強度確定藥物濃度。RIA 雖存在放射性污染等缺點,但經濟實用的絕對優勢使其在TDM 中仍有套用。

2.2.2 酶免疫法(EIA) 用酶標記抗原或抗體,利用酶高效特異性催化反應產生光度變化,從而定量

檢測藥物濃度。酶免疫法主要包括:酶放大免疫法(EMIT)、酶聯免疫吸附分析法(ELISA)、微粒子酶免疫分析法(MEIA)、克隆酶免疫分析法(CEDIA)。該法具有靈敏度高、特異性強、快捷、酶標記物穩定、有效期長、自動化、儀器及操作要求較低等優點,但為了保持酶的活性,試劑保存要求較高。

2.2.3 化學發光免疫法(LIA) 用化學發光反應試劑標記抗原或抗體,經過抗原抗體免疫反應後測定發光強度,進而測定檢測藥物濃度。化學發光免疫法主要包括:化學發光免疫分析法(CLIA)、化學發光酶免疫分析法(CLEIA)、化學發光微粒子免疫法(CMIA)。

2.2.4螢光免疫法(FIA) 用螢光素標記藥物分子或抗體,經過抗原抗體競爭結合反應後測定螢光偏振度或螢光信號強度,確定藥物濃度。FIA主要包括:螢光偏振免疫分析法(FPIA)、時間分辨螢光免疫分析法(TRFIA)。

2.2.5 免疫比濁法 利用抗原抗體結合後形成的複合物在特定系統中析出,形成濁度變化來測定藥物濃度。免疫比濁法主要包括顆粒增強免疫透射比濁法(PETIA)、顆粒增強免疫散射比濁法(PEINA)、顆粒增強比濁抑制免疫分析法(PETINIA)。

3.監測藥物

3.1中藥

某些中藥本身具有劇毒、劑量不容易控制、與其他藥物合用易發生相互作用、或長期用藥易引起蓄積中毒,常需進行治療藥物監測(therapeutic drugmonitoring, TDM)。常用的中藥TDM技術方法有:分光光度法、色譜法和微生物法,目前常用的方法為:螢光法、HPLC法和免疫法、LC-MS法。由於中藥成分比較複雜或干擾因素太多,缺乏藥物成分在體內的微量定量分析方法,因此對中藥TDM的研究仍處於探索階段。

3.2抗癲癇藥物

臨床常用的抗癲癇藥物主要有苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉和卡馬西平等,這些藥物的血藥濃度與臨床療效密切相關,有明確的效應濃度範圍和中毒界限,對其進行TDM已成為常規治療中不可缺少的一部分。

3.3 免疫抑制藥

目前,CsA、他克莫司(FK506)、麥考酚酸酯(MMF)和西羅莫司等藥物廣泛用於臨床,而血藥濃度監測主要用於CsA、FK506 和西羅莫司。CsA 的TDM是肝腎移植術後器官存活的決定性因素,要維持其穩態有效血濃度,將CsA 血藥濃度調整到推薦治療範圍內,否則易發生排斥或中毒。

3.4 抗逆轉錄病毒藥物

蛋白酶抑制劑(PIs)的口服生物利用度低、半衰期短、谷濃度低、需高劑量頻繁給藥。大多數PIs 會與血漿蛋白高度結合,使進入感染組織的有效濃度降低。依非韋侖是非核苷類逆轉錄酶抑制劑,當其在血漿中的藥物濃度< l mg·L-1 時,易導致抗病毒治療失敗;而血藥濃度> 4 mg·L-1 時,中樞神經系統的不良反應幾率增加,當血藥濃度> 8 mg·L-1 或不良反應持續存在時,建議將劑量調整為400 mg·d-1,或交替服用200 mg·d-1 或400mg·d。

3.5 抗精神病藥物

傳統的抗精神藥物氟哌啶醇、氟奮乃靜、碳酸鋰、多塞平、米帕明、地昔帕明、去甲替林的濃效關係及治療窗已經確立,應該在臨床中進行TDM。新型抗精神病藥物氯氮平血漿濃度與效應相關,其TDM早已採用並被廣泛接受;奧氮平和利培酮的血藥濃度與臨床效應相關,TDM對於提高療效和減少副反應有重要意義。

3.6 抗腫瘤藥物

對於大多數抗腫瘤藥物,目前還沒有標準的劑量調整方案,大多數TDM是通過已知的劑量- 效應關係,在藥動學原則的指導下,嘗試個體化給藥。研究發現,阿托氟啶在體內代謝有很大的個體差異,給藥劑量與AUC和清除率之間並無相關性,證明了該藥物進行TDM的必要性。

3.7 抗微生物藥物

TDM 套用最廣泛的抗微生物藥物為氨基糖苷類和多肽類抗生素。當萬古黴素的峰濃度高於25μg·mL-1 時有利於獲得較好的臨床療效,在臨床用藥過程中,其理想的峰濃度應達到30 ~ 40 μg·mL-1,谷濃度達到5 ~ 10 μg·mL-1。伏立康唑血藥濃度和臨床療效之間的關係。

4.總結

治療藥物監測歷經50 多年,其基本理論、技術方法、樣品種類和監測內容等方面都得到了一定發展,治療藥物監測的概念也在不斷擴展近年來,TDM通過先進的計算機軟體結合藥動學、藥效學原理,設計或調整臨床給藥方案,能夠實現個體化用藥,減少因經驗用藥和個體差異導致的用藥盲從性,減少藥物不良反應。

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